氘代吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物、结合物及应用与流程

本发明涉及医药，具体涉及氘代吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物、结合物及应用。

背景技术：

1、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase，btk)属于tec酪氨酸激酶家族(vetrie et al.,nature,361:226-233,1993；bradshaw cell signal.,22:1175-84,2010)。btk主要在大多数造血细胞如b细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达(smith et al.,j.immunol.,152:557-565,1994)，并且位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。btk在b细胞受体(b-cell receptor，bcr)和fcr信号通路中起着重要的作用，这些信号通路参与b细胞发育、分化(khan，immunol.res.,23:147,2001)。btk被上游src家族激酶活化，一旦被活化，btk会反过来使plcγ磷酸化，进而影响b细胞的功能和存活(humphries et al.,j.biol.chem.,279:37651,2004)。因此这些信号通路必须被精确地调节。编码btk的基因中的突变会导致人的遗传性b细胞特异性免疫缺陷疾病，被称为x-连锁无丙种球蛋白血症(x-linkedagammaglobulinemia，xla)(conley et al.,annu.rev.immunol.,27:199-227,2009)。bcr介导信号的异常可能会导致b细胞活化的失调，进而导致许多自身免疫性疾病和炎症疾病。

2、此外，btk的异常活化在b细胞淋巴瘤的发病机制中起着重要的作用，这意味着在血液恶性肿瘤的治疗中抑制btk是很有用的(davis et al.,nature,463:88-92,2010)。由于btk作为介体在多个信号转导通路中起着核心作用，故btk抑制剂作为抗炎和/或抗癌药物成为人们研究热点(mohamed et al.,immunol.rev.,228:58-73,2009；pan,drug newsperspect,21:357-362,2008；rokosz et al.,expert opin.ther.targets,12:883-903,2008；uckun et al.,anti-cancer agents med.chem.,7:624-632,2007；lou et al.,j.med.chem.,55(10):4539-4550,2012)。

3、泽布替尼(zanubrutinib，bgb-3111)是btk选择性抑制剂，其能够与btk活性位点中的半胱氨酸形成共价键，从而抑制btk活性。泽布替尼胶囊(百悦泽，brukinsa，zanubrutinib capsules)由百济神州有限公司研发，2019年11月在美国获批上市，2020年6月在中国获批上市，可以用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(mcl)以及既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(cll)/小淋巴细胞淋巴瘤(sll)。

4、泽布替尼胶囊的推荐剂量为每次160mg，口服，每日两次。泽布替尼每日给药两次，提示其半衰期相对较短，药代动力学特性有较大的优化空间。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种氘代吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物、结合物及应用，本发明提供的氘代吡唑并嘧啶衍生物优化了泽布替尼的药代动力学特性，预期具有更好的治疗顺应性和效果。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种具有式i所示结构的氘代吡唑并嘧啶衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；

4、

5、式i中x1、x2、x3、x4、x5和x6中至少一个是氘。

6、优选地，所述x4、x5和x6均为氢，或者至少一个是氘。

7、优选地，所述氘代吡唑并嘧啶衍生物为以下化合物中的至少一种：

8、

9、本发明提供了上述技术方案所述氘代吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：

10、(1)将化合物x601、化合物x602、干燥剂与第一溶剂混合，进行成醚反应，得到化合物x603；

11、将所述化合物x603、第一碱试剂与第二溶剂混合，进行酯水解反应，得到化合物x604；

12、将所述化合物x604与酰氯化试剂混合，进行成酰氯反应，得到中间体化合物；将所述中间体化合物、丙二腈、还原剂与第三溶剂混合，进行亲核反应，得到化合物x606；

13、将所述化合物x606、甲基化试剂、第二碱试剂与第四溶剂混合，进行甲基化反应，得到化合物x608；

14、将所述化合物x608、水合肼与第五溶剂混合，进行第一成环反应，得到化合物x610；

15、(2)将化合物x611与化合物x612混合，进行成共轭双键反应，得到化合物x613；

16、(3)将所述化合物x610、化合物x613与第六溶剂混合，进行第二成环反应，得到化合物x614；

17、将所述化合物x614、酸试剂、第一催化剂与第七溶剂混合，在氢气氛围中进行还原反应，得到化合物x615；

18、将所述化合物x615、盐酸与第八溶剂混合，进行脱保护反应，得到外消旋体化合物x616；

19、将所述外消旋体化合物x616、手性拆分试剂与第九溶剂混合，进行手性拆分，得到化合物x617；

20、将所述化合物x617、第三碱试剂、过氧化氢水溶液、二甲基亚砜与第十溶剂混合，进行氰水解反应，得到化合物x618；

21、将所述化合物x618、化合物x619、第四碱试剂与第十一溶剂混合，进行成酰胺反应，得到具有式i所示结构的氘代吡唑并嘧啶衍生物；

22、所述化合物x601、化合物x602、化合物x603、化合物x604、化合物x606、化合物x608、化合物x610、化合物x611、化合物x612、化合物x613、化合物x614、化合物x615、外消旋体化合物x616、化合物x617、化合物x618与化合物x619的结构式依次如下所示：

23、

24、

25、所述x1、x2、x3、x4、x5和x6如式i所定义；所述z为氢或氘，所述y为卤素原子；

26、所述步骤(1)与步骤(2)无先后顺序。

27、本发明提供了一种三氘代丙烯酰氯及多氘代苯酚的制备方法，包括以下步骤：

28、将化合物pd543、草酰氯与第十二溶剂混合，进行成氘代酰氯反应，得到三氘代丙烯酰氯；所述化合物pd543与三氘代丙烯酰氯的结构式依次如下所示：

29、

30、所述多氘代苯酚为3,4,5-三氘代苯酚、2,3,5,6-四氘代苯酚和2,6-二氘代苯酚；

31、所述3,4,5-三氘代苯酚的制备方法包括以下步骤：

32、将化合物pd541、第五碱试剂、第二催化剂与第十三溶剂混合，在氘气氛围中进行成三氘代苯酚反应，得到3,4,5-三氘代苯酚；

33、所述2,3,5,6-四氘代苯酚的制备方法包括以下步骤：

34、将化合物pd545、第六碱试剂、第三催化剂与第十四溶剂混合，在氘气氛围中进行成四氘代苯酚反应，得到2,3,5,6-四氘代苯酚；

35、所述2,6-二氘代苯酚的制备方法包括以下步骤：

36、将苯酚、乙酸钾、铱催化剂与第十五溶剂混合，在氘气氛围中进行成二氘代苯酚反应，得到2,6-二氘代苯酚；

37、所述化合物pd541与化合物pd545的结构式依次如下所示：

38、

39、本发明提供了一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分为上述技术方案所述氘代吡唑并嘧啶衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种。

40、本发明提供了一种结合物，包括第一活性成分和第二活性成分；所述第一活性成分为上述技术方案所述氘代吡唑并嘧啶衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种；所述第二活性成分为对过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症具有治疗活性的试剂。

41、本发明提供了上述技术方案所述氘代吡唑并嘧啶衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、上述技术方案所述药物组合物或上述技术方案所述结合物在制备btk抑制剂中的应用。

42、本发明提供了上述技术方案所述氘代吡唑并嘧啶衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、上述技术方案所述药物组合物或上述技术方案所述结合物在制备治疗与不期望的btk活性相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。

43、优选地，所述过敏性疾病包括特应性皮炎、接触性皮炎或湿痒；

44、所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、reiter氏综合症、多软骨炎、急性滑膜炎、脊椎炎、有肾病综合症的肾小球肾炎、没有肾病综合症的肾小球肾炎、自身免疫性血液系统病症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、嗜中性白血球减少症、自身免疫性胃炎、自身免疫性炎性肠病、溃病性结肠炎、crohn氏病、宿主抗移植物病、同种异体移植物排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮或银屑病；

45、所述炎症疾病包括急性活动性肝炎、慢性活动性肝炎、胰腺炎、血管炎、炎性痛、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、支气管炎、鼻炎或窦炎；

46、所述癌症包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、具有成熟b细胞的急性成淋巴细胞性白血病、由慢性活动型b细胞受体信号传导引起的b细胞淋巴瘤或与多发性骨髓瘤相关的骨病。

47、本发明提供了一种氘代吡唑并嘧啶衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，本发明提供的氘代吡唑并嘧啶衍生物的药代动力学性质良好，有利于降低使用剂量和/或降低毒副作用。本发明提供的氘代吡唑并嘧啶衍生物能够抑制btk活性，可以用于制备btk抑制剂以及制备治疗与不期望的btk活性相关的疾病(如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症)的药物。

48、本发明提供了所述氘代吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，本发明提供的氘代吡唑并嘧啶衍生物的合成路线设计合理，能够针对性得到具有特定氘代位点的氘代吡唑并嘧啶衍生物。