靶向大麻素2型受体的新型PET显像剂及其制备方法和应用

本发明涉及医学。具体的，本发明涉及一种放射性核素18f标记的三芳基磺酰胺衍生物，其制备方法，以及作为具有靶向大麻素2型受体能力的正电子断层成像(pet)显像剂的应用。

背景技术：

1、大麻素(cannabinoid，cb)包括内源性大麻素、植物大麻素和合成大麻素，其中内源性大麻素在生物体内具有重要的生理生化功能，在多种疾病和神经紊乱中起到关键调控节点的作用，如神经疼痛、炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、癌症、缺血性脑梗、胃肠道疾病、心血管疾病等。

2、目前已发现两种大麻素受体，分别称为cb1r和cb2r。其中cb1r主要在大脑等中枢区域表达，cb2r则主要在免疫系统衍生的外周细胞和组织中表达。在过去几十年中，研究者发现以cb1r为靶点设计的药物，常会带来显著的精神副作用，而选择性靶向cb2r的药物较少面临这一问题，且越来越多的疾病被发现其发病机理和机制与cb2r密切联系。

3、通常情况下，对于cb2r的研究是基于大量的体外或离体实验，缺少体内可视化观察大麻素2型受体的手段。而正电子发射断层显像(positron emission tomography，pet)是目前唯一可在活体中显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。pet成像技术灵敏度高，特异性高，穿透性强，而且其可以全身显像，一次性全身显像检查便可获得全身各个区域的图像。pet是一种反映分子代谢的显像，当疾病早期处于分子水平变化阶段，病变区的形态结构尚未呈现异常，mri、ct检查还不能明确诊断时，pet检查即可发现病灶所在，并可获得三维影像，还能进行定量分析，实现早期诊断，这是目前其它影像检查所无法比拟的。

4、pet探针也称为pet显影剂，是指引入体内后能进行脏器、组织或分子显像的放射性药物。放射性药物引入体内后，能集聚于靶器官或组织中，通过显像仪器对其发射的射线进行探测，从而获得药物在体内的分布图像，用以诊断多种疾病。pet探针包括主要用于临床研究的葡萄糖类，如18-氟-脱氧葡萄糖(18f-fdg)为最常见的pet显像剂，在肿瘤诊断和治疗中得到了深入的研究。

5、本领域还需要对大麻素2型受体亲和力和选择性更强、产率和稳定性更高的放射性核素标记。

技术实现思路

1、发明人首次发现和制备了一种18氟标记的三芳基磺酰胺衍生物化合物，并证明其可作为特异性靶向大麻素2型受体的pet显像剂。本发明还提供了可高效制备所述化合物方法。

2、具体的，本发明提供了一种化合物，其具有以下结构式：

3、

4、本发明还提供了制备上述式i化合物的方法，其为两步合成的工艺，其合成工艺流程如下：

5、

6、在本发明的其中一个方面，所述方法包括以下步骤：

7、(1)在相转移催化剂的存在下，将2-溴乙基三氟甲烷(brch2ch2otf)、邻二氯苯和含有[18f]f离子的放射性氟源在碱性溶液中，在约110℃至150℃下反应生成[18f]fch2ch2br；

8、(2)将步骤1得到的[18f]fch2ch2br加入到的极性非质子溶液中，在约100℃至160℃下反应得到

9、具体的，上述方法可包括以下步骤：

10、含有[18f]f离子的氧十八水经过阴离子离子交换树脂吸附[18f]f离子，利用含有碱性物质的淋洗液(例如为含碳酸钾、乙酸钾、碳酸铯、四烷基碳酸氢铵等的溶液)将[18f]f离子冲洗到反应瓶中，再向反应瓶中加入无水乙腈溶液，根据淋洗剂成分的不同可选择性的向反应瓶中加入相转移催化剂(如穴醚k222，18-冠醚-6等)；在约90-120℃下，常压或减压下利用水和乙腈的共沸蒸馏去除反应瓶中的溶剂，得到干燥的含有[18f]f离子的放射性氟源；

11、将2-溴乙基三氟甲烷(brch2ch2otf)用邻二氯苯试剂配制成溶液加入到前述步骤的反应瓶中，在110℃至150℃的密闭反应瓶中反应3分钟至20分钟；之后向反应瓶中通入惰性气体，在130℃下将生成的[18f]fch2ch2br以蒸馏的方式通入到具有的无水的极性非质子溶剂(0.2mg/ml至40mg/ml，溶剂可采用乙腈、n,n-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等)的溶液中，在约100℃至160℃加热约10分钟至40分钟得到含有的溶液。

12、任选的，可通过高效液相色谱对上述含有的溶液进行分离纯化。

13、本发明还提供了另一种制备上述式i化合物的方法，其为一步合成的工艺，其合成工艺流程如下：

14、

15、在本发明的其中一个方面，所述方法包括在相转移催化剂的存在下，将在极性非质子溶剂中的溶液和含有[18f]f离子的放射性氟源在碱性条件下，在约90℃至165℃下反应生成

16、

17、具体的，上述方法可包括以下步骤：

18、含有[18f]f离子的氧十八水经过阴离子离子交换树脂吸附[18f]f离子，利用含有碱性物质的淋洗液(例如为含碳酸钾、乙酸钾、碳酸铯、四烷基碳酸氢铵等的溶液)将[18f]f离子冲洗到反应瓶中，再向反应瓶中加入无水乙腈溶液，根据淋洗剂成分的不同可选择性的向反应瓶中加入相转移催化剂(如穴醚k222，18-冠醚-6等)；在约90-120℃下，常压或减压下利用水和乙腈的共沸蒸馏去除反应瓶中的溶剂，得到干燥的含有[18f]f离子的放射性氟源；

19、将用无水极性非质子溶剂(溶剂可采用乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等)配制成溶液加入到前述反应瓶中，在约90℃至165℃的密闭反应瓶中反应约5分钟至40分钟。得到含有的粗产物溶液。

20、任选的，可通过高效液相色谱对上述含有的溶液进行分离纯化。

21、本发明还提供了用于制备上述式i化合物的前体化合物，其具有以下结构式：

22、

23、本发明还提供了用于制备上述式ii化合物的方法，所述方法通过将化合物与二对甲苯磺酸乙二酯(tsoch2ch2ots)反应得到。

24、在本发明的其中一个方面，所述方法包括：将溶解在无水有机溶剂(乙腈，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃等)，加入约1.1当量至10当量的碱(碳酸铯，碳酸钾，乙酸钾等)，加入约0.9当量至3当量的二对甲苯磺酸乙二酯(tsoch2ch2ots)，室温反应约2小时至36小时，得到含有的溶液。

25、任选的，可通过萃取和层析对上述含有的溶液进行分离纯化，例如通过加入乙酸乙酯稀释，依次使用等量的水、饱和氯化钠溶液萃取，保留有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤后通过旋蒸除去溶剂，并利用快速层析(二氧化硅填料，乙酸乙酯-石油醚冲洗体系)进行提纯得到纯化的tso-eotb。

26、本发明还提供了一种化合物，其具有以下结构式：

27、

28、本发明还提供了制备上述式iii化合物的方法，所述方法通过将化合物与氟乙基对甲苯磺酸酯(fch2ch2ots)反应得到。

29、本发明还提供了一种放射性药物组合物，所述组合物包含作为pet示踪剂的前述式i化合物，以及适于给予哺乳动物的生物相容性载体。

30、“生物相容性载体”一般为流体，尤其是液体，其中本发明的pet示踪剂悬浮或溶解在液体中，使得放射性药物组合物在生理学上可耐受，例如，可给予哺乳动物而没有毒性或过度不适。生物相容性载体适宜为可注射载体液体，例如无菌、不含热原的注射用水；水性溶液，例如盐水(其可有利地平衡，使得用于注射的最终产物为等渗或非低渗的)；一种或多种紧张度-调节物质的水性溶液(例如，血浆阳离子与生物相容性反荷离子的盐)、糖(例如，葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如，山梨糖醇或甘露醇)、二醇(例如，甘油)或其它非离子多元醇材料(例如，聚乙二醇、聚丙二醇等)。生物相容性载体还可包含生物相容的有机溶剂，例如乙醇。这种有机溶剂可用于使更加亲脂性化合物或制剂增溶。优选生物相容性载体为不含热原的注射用水、等渗盐水或水性乙醇溶液。用于静脉内注射的生物相容性载体的ph适宜在4.0-10.5范围。

31、放射性药物组合物可肠胃外给予，即，通过注射，最优选水性溶液。这样的组合物可任选含有另外的成分，例如缓冲剂；药学上可接受的增溶剂(例如，环糊精或表面活性剂，例如普卢兰尼克、吐温或磷脂)；药学上可接受的稳定剂或抗氧化剂(例如乙醇、抗坏血酸、2,5-二羟基苯甲酸或对氨基苯甲酸)。

32、本发明提供的式i化合物可作为pet示踪剂用于在受试者中体内检测大麻素2型受体表达。本发明还提供了前述式i化合物作为pet示踪剂的用途，其中所述化合物用于确定在受试者中大麻素2型受体表达的分布和/或程度的示踪剂。

33、在本发明的其中一个方面，所述pet示踪剂的使用方法可包括：

34、1)给予所述受试者含有所述pet示踪剂的放射性药物组合物；

35、2)使所述放射性药物组合物中的pet示踪剂与所述受试者中的大麻素2型受体结合；

36、3)检测18f发出的信号；

37、4)产生表示所述信号的位置和/或量的图像；和

38、5)确定在所述受试者中大麻素2型受体表达的分布和程度，其中所述表达与所述信号直接相关。

39、给予pet示踪剂的步骤优选肠胃外进行，最优选静脉内进行。静脉内路线表示在整个受试者的身体内递送pet示踪剂的最有效的方式，因此也跨越血-脑屏障(bbb)，并且与在所述受试者的中枢神经系统(cns)中表达的pbr接触。

40、在给予步骤之后和在检测步骤之前，pet示踪剂与大麻素2型受体结合。例如，当受试者为哺乳动物时，pet示踪剂将动态移动通过哺乳动物的身体，与其中的各种组织接触。一旦pet示踪剂与大麻素2型受体接触，发生特定的相互作用，使得从含有大麻素2型受体的组织中清除pet示踪剂比从不含或含有较少大麻素2型受体的组织中清除耗时更长，由此能够检测与大麻素2型受体特定结合的pet示踪剂。可通过对所述信号敏感的检测器(即，pet照相机)检测包含在pet示踪剂中的18f发出的信号。可通过计算机对获得的信号数据施用重建算法，以得到数据组。随后处理该数据组，以产生显示18f发出的信号的位置和/或量的图像。发出的信号与pbr的表达直接关联，使得通过评价产生的图像进行分析。

41、本发明的“受试者”可为任何人或动物受试者。优选本发明的受试者为哺乳动物。在一个尤其优选的实施方案中，本发明的受试者为人。体内成像方法可用于在健康的受试者中或在已知或怀疑患有与大麻素2型受体的异常表达相关的病理学状况的受试者中。因此，可用于诊断有关病症的方法。体内成像有用的与大麻素2型受体相关的病症的实例包括神经疼痛、炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、癌症、缺血性脑梗、胃肠道疾病、心血管疾病等。本发明的pet示踪剂由于其良好的脑吸收特别适于cns的体内成像。