一种NLRP3炎症小体抑制剂及其制备方法和应用

本发明涉及化学合成药物，具体涉及一种含有2-氨基茚满母核的nlrp3炎症小体抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

0、发明背景

1、炎症小体是负责激活炎症反应的胞内大分子蛋白复合体，它对机体免疫系统具有重要的调节作用。在目前发现的炎症小体中，nlrp3炎症小体是研究最多，最具代表性的。nlrp3炎症小体主要是由模式识别受体nod样受体(nlrp3)、接头蛋白凋亡相关点样蛋白(asc)和效应蛋白半胱氨酸天冬酶原-1(pro-caspase-1)组成的多聚蛋白复合物(immunolrev.2011,243,136-151)。nlrp3炎症小体的活化需要启动和激活两个步骤，启动步骤为信号通过刺激细胞表面的toll样受体，激活nf-κb通路，使pro-il-1β和nlrp3蛋白的表达量增加；激活步骤为在病原相关分子模式(pamps)、危险相关分子模式(damps)的刺激下，nlrp3蛋白通过n端pyd与asc的pyd结合，募集procaspase-1，组装成nlrp3炎症小体复合物。procaspase-1裂解活化成caspase-1后，一方面促进促炎因子il-1β、il-18成熟和分泌，另一方面切割消皮素d(gasdermin d)，介导细胞焦亡(细胞炎症性坏死)，引起炎性损伤(advimmunol.2020,145,55-93)。nlrp3蛋白能够识别多种病原及危险相关分子模式，包括病毒微生物、核酸、细菌分泌物、微生物细胞壁成分、atp、尿酸晶体(msu)、amyloidβ、胆固醇晶体等。正因为nlrp3识别的分子模式复杂多样，所以nlrp3炎症小体与多种疾病如冷吡啉相关周期性综合症(又称nlrp3相关自身炎症性疾病)、阿尔兹海默症、帕金森症、痛风、类风湿性关节炎、炎症性肠病、非典型肺炎、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎、多发性硬化和慢性阻塞性肺病、创伤性脑伤、心力衰竭、冠状动脉疾病、骨关节炎等的发生发展密切相关(natrev immunol.2017,17,208-214)。因此，nlrp3炎症小体有望作为治疗多种疾病的潜在靶点。

2、通过随机筛选，已发现了一些针对nlrp3炎症小体通路的小分子抑制剂。目前报道的大部分化合物都在微摩尔级别，活性有待进一步提高(eur j med chem.2020,185,111822)。磺酰脲类化合物mcc950靶向于nlrp3蛋白中nacht结构域的atp酶结合位点，尽管mcc950抑制il-1β产生的ic50为7.5nm，但其在类风湿性关节炎二期临床研究因存在肝毒性被终止(nat rev drug discov.2018,17,588-606)。因此，急需寻找结构多样、活性更高、安全性更高的nlrp3炎症小体抑制剂，为治疗nlrp3炎症小体相关疾病提供更优的策略。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明第一目的在于提供一种具有良好的治疗nlrp3相关疾病的活性，并表现出优异的nlrp3炎症小体抑制作用的抑制剂。

2、本发明的第二目的在于提供一种nlrp3炎症小体的抑制剂化合物的制备方法，该方法以价格低廉、易得的原料、较高的产率合成所需化合物，并且化合物的性质稳定。

3、本发明的第三目的在于提供上述化合物用于制备nlrp3炎症小体抑制剂及治疗nlrp3-相关疾病的用途。

4、为了研发潜在的nlrp3炎症小体抑制剂并用于治疗nlrp3-相关疾病，本发明在深入研究当前nlrp3炎症小体抑制不足的基础上，设计和成了一类母核为2-氨基茚满的nlrp3炎症小体抑制剂，并在体外实验中验证了这类化合物能够抑制nlrp3炎症小体的激活，从而可以治疗与nlrp3炎症小体相关的疾病，比如：神经性疾病及脑损伤，如阿尔兹海默症、帕金森氏症、多发性硬化、创伤性脑损伤；炎症性疾病，如炎症性肠病、急性肺炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨性关节炎、非酒精性肝炎、急，慢性胃炎、急，慢性肾炎、腹膜炎、自身免疫性脑炎、脓毒症、感染休克；代谢性疾病，如痛风、非酒精性脂肪肝、ii型糖尿病；心血管疾病，包括心衰、动脉粥样硬化；肝纤维化、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、抑郁、冷吡啉相关周期性综合症和系统性红斑狼疮。

5、第一方面，本发明提供了一种nlrp3炎症小体抑制剂，其特征在于以2-氨基茚满为母核的磺酰胺类化合物，所述nlrp3炎症小体抑制剂是具有如通式(1)所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药：

6、

7、其中，r1选自

8、r2选自h、

9、r3选自

10、其中，r4取代基可以是一个或多个且在环上的位置不定，选自卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、2-甲氧基乙氧基、n,n-2-甲基乙氧基、氰基、异丙基、三氟甲基；

11、其中，r5取代基为h、卤素、c1-c6取代的烷基、oh、cn、cf3、chf2、no2、其中n＝0-6，x5为o、n或s；

12、其中，r6取代基为h、卤素、cf3、c1-c4取代的烷基；

13、其中，r7取代基是一个或多个且在环上的位置不定，选自h、卤素、c1-c4取代的烷基、oh、羟基取代的c1-c3烷基；

14、其中，r8取代基是一个或多个且在环上的位置不定，选自h、卤素、c1-c4取代的烷基、oh、och3、羟基取代的c1-c3烷基、

15、其中，r9取代基是一个或多个且在环上的位置不定，选自h、卤素、oh、och3、

16、其中，r10取代基为h、卤素、c1-c4取代的烷基、oh、och3、羟基取代的c1-c3烷基、

17、

18、其中，r11取代基为h、boc；

19、其中，x1取代基为o、s、nh；x2取代基为n、ch；x3取代基为o、s；x4取代基为o、ch2、nh。

20、在一些技术方案中，所述的r1优选为

21、进一步优选：r1为

22、最优选：r1为

23、在一些技术方案中，所述的r2选自h、

24、优选：r2为

25、进一步优选：r2为

26、优选：r5为其中n＝0-6，x5为o、n、s；

27、最优选：r5为

28、r6为h、卤素、cf3、c1-c4取代的烷基；

29、优选：r6为卤素(氟、氯、溴)、cf3；

30、进一步优选：r6为氯、氟；

31、在一些技术方案中，所述的r3选自

32、

33、优选：r3为其中x1取代基为o、s、nh；n＝0-3；r9取代基为可以是一个或多个且在环上的位置不定，选自h、卤素、oh、och3、r10取代基为h、卤素、c1-c4取代的烷基、oh、och3、羟基取代的c1-c3烷基、

34、进一步优选：r3为

35、其中x1取代基为o、s；n＝0-1；r10取代基为h、卤素、och3；

36、最优选：r3为其中x1取代基为o、s；r10取代基为h、och3；

37、在一些技术方案中，所述的r4取代基可以是一个或多个且在环上的位置不定，选自卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、2-甲氧基乙氧基、n,n-2-甲基乙氧基、氰基、异丙基、三氟甲基；

38、优选：r4取代基为卤素、甲氧基；

39、最优先：r4取代基为甲氧基。

40、在一些技术方案中，所述的x1取代基为o、s、nh；x2取代基为n、ch；x3取代基为o、s；x4取代基为o、ch2、nh。

41、优选的：x1取代基为o、s；x2取代基为n、ch；x3取代基为o、s；x4取代基为o、ch2。

42、在一些具体的技术方案中，所述的化合物结构式如下：

43、

44、

45、

46、

47、除非特别定义，本文中提供的化合物和盐还可以包含存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但是具有不同的质量数的那些原子。

48、如本文中所使用的，“卤素”是指f、cl、br或i。在一些实施方案中，卤素为f、cl或br。在一些实施方案中，卤素为f。在一些实施方案中，卤素为cl。在一些实施方案中，卤素为br。在一些实施方案中，卤素为i。

49、在本文中使用短语“药学上可接受的”以指如下的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。

50、其中药学上可接受的盐是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于例如胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；和例如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐等。本技术的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐,主要包括无机酸盐如硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、盐酸、硼酸、氨基磺酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、丙戊酸、樟脑酸、癸酸、己酸、辛酸、辛二酸、碳酸、肉桂酸、羟基乙酸、三氟乙酸、己二酸、丙酮酸、水杨酸、甲磺酸、海藻酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、硬脂酸、乳酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、焦谷氨酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、羟基马来酸、棕榈酸、肉桂酸、异丁酸、月桂酸、扁桃酸,、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甲酸、反丁烯二酸、粘酸、龙胆酸、乙基磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、环己基亚磺酸、羟乙基磺酸、乙烷二磺酸、4-(笏甲氧羰基氨基)丁酸、二氯乙酸、1，2-乙烷二磺酸、樟脑-10-磺酸、2，4-二羟基苯甲酸、α-酮戊二酸、1-羟基-2-萘甲酸、对乙酰氨基苯甲酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、全反式维甲酸。可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成本技术的药学上可接受的盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在二者的混合物中反应来制备这样的盐；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(mecn)是优选的。

51、第二方面，本发明还提供了如上所述的通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

52、

53、以化合物1为起始原料，先用三氟乙酰基保护氨基得到化合物2，进一步与氯磺酸反应得到中间体3；所述中间体3与氨基化合物反应得到化合物4，中间体4在碳酸钾的条件下将三氟乙酰基脱掉得到中间体5；中间体5与取代羧酸或者取代磺酰氯等化合物通过缩合反应得到目标化合物6(通式i化合物)；或者中间体5与取代苯甲醛经席夫碱还原生成仲胺后再与取代羧酸或取代磺酰氯等化合物缩合得到目标化合物6(通式i化合物)。

54、第三方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的通式(i)所示的化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。所述化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药的含量为0.1-99.9wt％。

55、第四方面，本发明提供了如上所述的通式(i)的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药在制备nlrp3炎症小体抑制剂中的用途。

56、第五方面，本发明还提供了如上所述的通式(i)的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物、或前药在制备与nlrp3炎症小体异常活化相关的疾病的药物中的用途。

57、所述与nlrp3炎症小体异常活化相关疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、多发性硬化、创伤性脑损伤、亨廷顿病等神经性疾病及脑损伤；炎症性肠病、急性肺炎、非典型肺炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨性关节炎、非酒精性肝炎、急，慢性胃炎、急，慢性肾炎、腹膜炎、自身免疫性脑炎、脓毒症、感染休克等炎症性疾病；痛风、非酒精性脂肪肝、ii型糖尿病等代谢性疾病；心力衰竭、动脉粥样硬化、急性心肌梗塞、冠状动脉疾病等心血管疾病；肝纤维化、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、抑郁、冷吡啉相关周期性综合症或系统性红斑狼疮。

58、本发明的有益效果：本发明的有益效果在于基于nlrp3炎症小体抑制剂的药物设计，为治疗nlrp3炎症小体异常活化相关疾病提供新的化学实体。

59、1、本发明在现有技术的基础上，针对现有nlrp3炎症小体抑制剂的不足，提供了一类母核为2-氨基茚满的全新骨架的nlrp3炎症小体抑制剂。

60、2、本发明中提供的化合物对nlrp3炎症小体都具有显著的抑制活性，且部分化合物的抑制ic50都在几百个纳摩尔，优于已报道的同类型的化合物格列本脲、jc124。同时代表性化合物i-40能显著的抑制lps诱导的小鼠急性腹膜炎中的炎症因子il-1β的生成，而对另一个炎症因子tnf-α无抑制作用，表明化合物i-41选择性抑制nlrp3炎症小体通路。同时i-41的抗炎活性与目前报道的活性最好的nlrp3炎症小体抑制剂mcc950相当。