一种合成N-NO化合物的方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成n-no化合物的方法。

背景技术：

1、亚硝化反应(nitrosation)是向有机化合物分子中引入亚硝基(－no)的过程。n-no化合物存在于各种食品、化妆品和天然产品中([1]n-nitroso compounds:occurrenceand biological effects,iarc scientific publishers,lyon,1982)。由于其独特的致癌和诱变特性，也越来越受到关注([2]chem.rev.,2002,102,1091-1134)。目前已有许多n-no化合物用于各种治疗，包括癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病以及与免疫和生理障碍相关的疾病。除了具有重要的生物学意义，n-no化合物还是有机合成中有价值的中间体([3]org.prep.proced.int.,1987,19,85-159),例如制备α-二取代肼([4]j.am.chem.soc.,1951,73,4996–4996；[5]j.org.chem,1958,23,529–531)和介离子-杂环化合物([6]tetrahedron,2010,66,553–568；[7]chem.rev.,1964,64,129–147)。最近，报道了n-no作为无痕导向基团与过渡金属结合来活化芳基环中惰性c-h键。([8]j.am.chem.soc.,2013,135,468–473；[9]j.am.chem.soc.,2013,135,16625–16631；[10]org.lett.,2013,15,5294–5297；[11]j.org.chem.,2015,80,12588–12593)。这些c-h活化反应为构建各种具有重要生物学意义的杂环化合物提供了卓有成效的方法。

2、合成这类化合物的传统方法主要是利用亚硝酸钠和浓无机酸(如hcl、h2so4)原位生成的亚硝酸([12]chem.ber.,1964,97,2713–2714；[13]synth.commun.,2010,40,654–660)。目前，它也是实验室和工厂生产n-no类化合物的常用方法。除了这种传统的试剂，亚硝酰氯([14]j.chem.res.,synop.,2000,420–422)、亚硝基四氟硼酸盐([15]chem.ber.,1956,89,2374–2377)、亚硝基冠醚加合物([16]j.org.chem.,2001,66,3619–3620)、fremy’s salt([17]j.chem.soc.,chem.commun.,1983,301–302)和氮氧化物([18]j.am.chem.soc.,1955,77,6008–6010)(n2o3、n2o4等)也被用于从相应的仲胺合成各种n-no化合物。在过去的十年中，使用亚硝酸钠与固体酸([19]tetrahedron lett.,2003,44,3345–3349；[20]synlett,2002,1621–162418；[21]j.appl.polym.sci.,2009,114,2134–2138)或氮氧化物与不同固体载体([22]tetrahedron lett.,2010,51,2277–2280；[23]synth.commun.,2005,35,1517–1526；[24]synthesis,2003,1591–1597)的组合，开发了各种非均相体系。但是这些方法大多都使用了强酸性条件，限制了它们在复杂合成中的应用。最近，已报道有硝基甲烷(ch3no2)在氧化条件下(例如ibx或ki/tbhp或[cu]/o2)([25]chem.commun.,2015,51,11638–11641；[26]j.org.chem.,2013,78,11366–11372；[27]j.org.chem.,2012,77,626–631)可用作产生亚硝基(no)的替代来源的例子。由于外源氧化剂和苛刻的反应条件，该策略存在一些先天性问题，例如较差的官能团耐受性和低收率。由于当前试剂的局限性，市售的亚硝酸叔丁酯(tbn)([28]green chem.,2016,18,2323–2330)作为硝酸化试剂引起了化学家的兴趣。与无机亚硝酸盐不同，tbn不需要强酸条件，反应条件相对简单，但tbn在室温下见光易分解和空气介导下氧化，需要在惰性气氛下低温储存。

3、尽管亚硝化策略已经取得了显著的发展，但在反应效率、底物普适性和产物多样性等方面仍有很大的改进空间。因此发展高效、简洁的合成新方法，利用简单易得的原料合成n-no化合物仍然是亚硝化反应领域的热点和难点。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供一种合成n-no化合物的方法。该方法所用的原料廉价易得，反应条件温和，制备过程简单，化学选择性好，底物适用范围广，可以规模放大。

2、本发明提供的技术方案具体如下：

3、一种合成n-no化合物的方法，包括以下步骤：

4、在保护气体氛围下，以有机胺a为起始原料，加入硝化试剂b，于有机溶剂c中搅拌反应至完全，反应结束后将反应物分离即可得到式i所示的n-no类化合物；

5、反应方程式如下：

6、

7、r1、r2为各自独立的基团或者两者形成环状基团；若r1、r2均为独立基团，则选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基及取代芳基；若r1、r2形成环状基团，则环状基团选自环烷基、取代环烷基、杂环烷基和取代杂环烷基；

8、r3为氢、烷基；

9、r4为烷基、羟基、巯基、硅基、氨基、氰基、硝基、卤素、-cor中的一种或几种；其中，r为烷基；

10、x表示r4的个数，0≤x≤3；当x≥2时，两个基团可以相同也可以不同。

11、进一步，r1、r2均为独立基团，烷基为c1-c4的烷基；取代烷基的取代基为r5、r6独立地选自氢、c1-c4的烷基，r7选自氢、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、呋喃基、吡啶基、c1-c4的烯基、c1-c4的烷基胺、c6-c12的芳基、-coome；环烷基为c6-c12的环烷基；芳基为c6-c12的芳基；取代芳基为-ar-r8，r8选自卤素、氰基。

12、更进一步，r1、r2为c1-c4的烷基，具体为为甲基、乙基、异丙基或丁基。

13、进一步，r1、r2形成环状基团，环烷基为c6-c12的环烷基；取代环烷基为-c-r9(结构式)，其中环烷基为c5-c12的环烷基，r9为环己基、苯基、、-coome、

14、杂环烷基为含有n、s或o的c5-c7的环烷基；取代杂环烷基为-n-r10(结构式)，其中，杂环烷基为c5-c7的环烷基，r10为甲磺酰基、苯甲酰基、苯基。

15、进一步，所述r3中，烷基为c1-c6的烷基。

16、进一步，所述r4中，烷基为c1-c6的烷基；-cor中，r为c1-c6的烷基。

17、更进一步，硝化试剂b为1,4-二硝基吡唑、n-硝基吡唑、5-甲基-1,3-二硝基吡唑、4-氰基-1-硝基吡唑、4-碘-1-硝基吡唑、4-甲酯-1-硝基吡唑、1,3-二硝基吡唑。

18、进一步，所述溶剂c为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、六氟异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、1,3-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、c4-12的饱和烷烃、c3-12的氟代或者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、丙酮、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、c3-12的饱和烷基腈中的任意一种或几种。优选的，溶剂d为六氟异丙醇。

19、进一步，所述保护气体为氩气或氮气。

20、进一步，所述反应温度为25-100℃。优选反应温度为80℃。

21、进一步，所述反应时间为1-72h。优选反应时间为16h。

22、进一步，所述反应物分离的方法为将反应混合物浓缩和柱层析纯化。所述浓缩过程可采用减压蒸馏等方法，例如用旋转蒸发仪减压浓缩。所述纯化方法可采用柱层析分离纯化。

23、本发明的方法可以高效地制备n-no化合物，和现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

24、i)本发明所涉及的主要原料有机胺，溶剂都为商品化试剂、且价格低廉，种类繁多；硝化试剂制备简单，只需一步反应即可得到；

25、i i)本发明反应条件简单，不需要酸和额外的氧化剂；

26、iii)本发明方法具有很好的底物适用范围和官能团兼容性；

27、iv)本发明方法可以大量(克级)制备n-no化合物，具有较大的应用潜力，为工业化生产奠定了良好的基础。