一种立他司特中间体的制备方法与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种立他司特中间体的制备方法。

背景技术：

1、立他司特(lifitegrast，sar1118)，化学名为(s)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸，是由爱尔兰夏尔开发公司(shire dev llc)开发的一种新型小分子整合素(integrin)抑制药，能拮抗淋巴细胞功能相关抗原-1(leukocyte function-associated antigen-1，lfa-1)，阻断与其同源配体细胞间黏附分子-1(intracellular adhesion mdecule-1，icam-1)的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的icam-1的过度表达。其化学结构式如下：

2、

3、目前关于立他司特的合成路线报道较多，基于已报道文献的逆合成分析可知，目标产品的制备都是通过以各种方式制得的三个关键中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(片段1)、苯并呋喃-6-羧酸(片段2)、(s)-2-氨基-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸(片段3)或其衍生物后再对接制得。

4、其中片段3通常是以其前体形式2-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(1)参与制备立他司特。因此化合物1作为合成立他司特的关键中间体，可直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，目前报道的化合物1的制备方法主要包括以下几种：

5、专利cn104797574a中制备化合物1：以3,5-二氯苯甲醛为起始物料，与2-氯乙胺盐酸盐反应得亚胺，亚胺经氰基硼氢化钠还原得2-氯-n-(3,5-二氯苄基)乙胺，然后在185℃下在alcl3催化下经friedel-crafts烷基化反应环合得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉，两步收率32％。此外，3,5-二氯苯甲醛也可与2,2-二乙氧基乙胺反应得(z)-n-(3,5-二氯苯亚甲基)-2,2-二乙氧基乙胺，然后在浓硫酸作用下于120～125℃高温环合得到5,7-二氯异喹啉，之后经二氧化铂催化加氢得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉。然后5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉经三苯甲基氯保护后，在四甲基乙二胺和正丁基锂存在下，与二氧化碳反应得5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸，之后脱三苯甲基保护基，最后经二碳酸二叔丁酯(boc2o)保护得化合物1，路线总收率37.8％，合成路线如下所示：

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7、但该路线涉及高温反应，同时羰基化反应时不仅需要在超低温条件下应用危险性较高的正丁基锂，羰基化中还采用co2进行气液两相反应，反应整体收率不高，不适合工业化生产。

8、同时，该专利cn104797574a还公开了另一种制备化合物1的方法：以1,2,3,4-四氢-6-羟基-异喹啉(2)为起始物料，在对甲苯磺酸条件下经n-氯代琥珀酰亚胺双氯代后得到tsoh盐产物(3)(产率约为61％)，将分离的化合物3经重结晶纯化后，在2mol/l碳酸钠作用下，与boc酸酐反应制得boc-保护的化合物4(产率为95％)。然后化合物4与三氟甲磺酸酐在吡啶作用下反应得到化合物5(产率为90％)。化合物5在二异丙基乙基胺的碱性条件下，通过1,3-二(二苯基膦基)丙烷和乙酸钯催化，经co插羰反应制得化合物6，化合物6直接用2.4mol/l氢氧化钠水解后，再用3mol/l盐酸调节ph至2.3，过滤分离化合物i，收率为53％，纯度大于80％。合成路线如下所示：

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10、此外，专利cn1902195a以3-甲氧基苯基乙基胺为起始物料，以四步23％的总收率制得关键中间体4，然后以类似的方式制得化合物5和6后再在lii和吡啶条件下定量得到目标产品1。合成路线如下所示：

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12、但上述工艺在制备化合物6时的插羰反应需采用有毒气体co进行，有较高的危险性；同时由于该反应是气液两相反应，使得其需要密封加压长时间回流进行，且整体纯度及收率均较低，不适合工业应用。

13、综上，鉴于目前立他司特关键中间体2-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(1)的制备方法存在工艺安全性差、操作繁琐、收率不高等方面的不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的2-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的反应路线仍是目前需要解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有立他司特关键中间体2-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(1)制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的2-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(1)的制备方法，通过该方法制得的化合物i具有较高的纯度、收率。

2、本发明的具体技术方案如下：

3、一种立他司特关键中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：

4、惰性气体保护下，将sm-1、sm-2、氟盐、催化剂、配体加入n,n-二甲基甲酰胺中，控温搅拌至反应结束后，将反应液降至室温，加入水和碱，继续室温反应至反应结束，制得化合物i，反应式如下：

5、

6、优选地，所述氟盐为kf、csf中的一种，优选kf。

7、优选地，所述催化剂为pd(oac)2、pdcl2(phcn)2中的一种，优选pd(oac)2。

8、优选地，所述配体为p(t-bu)3·hbf4、dpephos、xantphos中的一种，优选xantphos。

9、优选地，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种。

10、优选地，所述sm-1与sm-2、氟盐、催化剂、配体的投料摩尔比为1：1.1～1.5：1.5～3.5：2％～8％：3％～16％；同时配体与催化剂的投料摩尔比>1、优选配体与催化剂的投料摩尔比为1.5～2。

11、进一步优选地，所述sm-1与sm-2、氟盐、催化剂、配体的投料摩尔比为1：1.2：2.5：3.0％：4.5％。

12、优选地，所述sm-1与水、碱的投料摩尔比为1：1.3～2.0：2.0～4.0，优选1：1.5：2.5。

13、优选地，所述控温温度为50～100℃，优选80～85℃。

14、所述的惰性气体为氩气、氮气中的一种。

15、优选地，上述反应结束后还需经后处理操作，后处理的具体步骤为：将反应液用适量碱溶液稀释，然后用有机溶剂洗涤，取水相并用稀盐酸调节ph至1～2，搅拌析晶后过滤，滤饼干燥即为化合物1。优选地，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。所述碱溶液为常见浓度的常见碱溶液，如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液。所述稀盐酸为常见浓度稀盐酸，如浓度为0.5～2mol/l。

16、本发明的有益效果：本发明提供了一种立他司特关键中间体2-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的制备方法，以sm-1为起始物料，经sm-2羰基化后水解制得目标产物。本发明采用sm-2代替有毒气体co进行羰基化反应，反应条件温和，操作简便、安全，同时本发明相较于现有技术所得产品具有较高的收率与纯度，适合工业化生产。