含硫并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用与流程

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含硫并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、ras是一种由189个氨基酸(分子量21kda)的单体球状蛋白，并结合gdp或gtporas作为分子开关。ras中影响其与gap相互作用或将gtp转换回gdp的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的ras信号可能最终导致癌症。ras亚家族最著名的成员是hras，kras和nras，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。ras的三个主要同工型(hras，nras或kras)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带ras基因突变。其中，kras突变在25-30％的肿瘤中检测到。

2、sos1（son of sevenless 1）是一类重要的鸟苷酸交换蛋白，与ras家族蛋白有两个结合位点，一个是催化位点，与gdp结合状态的ras家族蛋白结合来促进鸟苷酸的交换使其变成gtp结合状态的ras蛋白，另一个是变构位点，与gtp结合状态的ras家族蛋白结合促进sos1催化功能进一步增加。抑制sos1可阻断sos1与kras的结合，从而将kras蛋白阻断在非活化状态。

3、目前关于kras突变的肿瘤的研究越来越多，例如，安进公司的amg510、mirati公司及勃林格殷格翰公司的mrtx-849均已进入临床研究。并且专利cn114539245a及cn114456165a中公开了一系列的抑制sos的并环化合物。例如，在专利cn114456165a中公开了噻吩并嘧啶的系列化合物。但是，活性更好和安全性高的sos1抑制剂仍然具有较大的治疗潜力，临床应用前景广阔。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种通式( i )所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式( i )所示的化合物结构如下：

2、

3、其中，

4、m选自nh、o或s；

5、m1选自n、c或ch；

6、环a存在或不存在，当环a存在时，选自c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、氧代基、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

7、l选自键、-(ch2)n1-、-(ch2)n1c(o)-、-(ch2)n1o-、-(ch2)n1s-、-(ch2)n1nraa-、-(ch2)n1c(o)nraa-、-c(o)nraa(ch2)n1-、-(ch2)n1nraac(o)-、-(ch2)n1s(o)m1-、-(ch2)n1s(o)m1nraa-或-(ch2)n1nraas(o)m1-；

8、raa选自氢、氘、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，其中所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

9、r1选自氢、氘、卤素、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基，其中所述的c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

10、r2和r3各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基，其中所述的c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

11、r4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂杂芳基，所述的c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基或c2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；

12、r5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-12元杂环基烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-14元杂芳基、-(ch2)n2ra1、-(ch2)n2ora1或-(ch2)n2nra1rb1，所述的c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-12元杂环基烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基或c2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；

13、ra1和rb1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-12元杂环基烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-12元杂环基烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基或c2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；

14、或者，ra1和rb1与相连的原子链接形成c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、氧代基、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基或c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

15、z为0~5的整数；

16、n1和n2独立地为0~5的整数；

17、m1为0~2的整数；

18、条件是，当环a不存在时，l不为键，并且r4选自c2-6烯基或c2-6炔基。

19、在本发明优选的实施方案中，所述通式（i）化合物进一步如式（ii）所示：

20、

21、其中：

22、m选自nh、o或s；

23、l选自键、-(ch2)n1-、-(ch2)n1c(o)-或-(ch2)n1c(o)nraa-；

24、raa选自氢、氘、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，其中所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基或c1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；

25、r1选自氢、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，其中所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基或c1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

26、r2选自氢、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，其中所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-3烷基或c1-6氘代烷基中的一个或多个取代基所取代；

27、r4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-8环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基、c6-10芳基或含1-3个n、o或s原子的5-10元杂杂芳基，所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-8环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基、c6-10芳基或含1-3个n、o或s原子的5-10元杂杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

28、r5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基或氰基中的一个或多个取代基所取代；

29、z为0~3的整数；

30、n1为0~3的整数。

31、在本发明优选的实施方案中，所述通式（i）化合物进一步如式（iii-1）或（iii-2）所示：

32、

33、其中：

34、m选自nh、o或s；

35、m1选自n、c或ch；

36、r1选自氢、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，其中所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基或c1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

37、r2选自氢、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，其中所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-3烷基或c1-6氘代烷基中的一个或多个取代基所取代；

38、r5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基烷基、c3-8环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基、c6-10芳基、含1-3个n、o或s原子的5-8元杂芳基、-(ch2)n2ra1、-(ch2)n2ora1或-(ch2)n2nra1rb1，所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基烷基、c3-8环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基、c6-10芳基、含1-3个n、o或s原子的5-8元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

39、ra1和rb1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基烷基、c3-8环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基、c6-10芳基、含1-3个n、o或s原子的5-8元杂芳基，所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基烷基、c3-8环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-8元杂环基、c6-10芳基、含1-3个n、o或s原子的5-8元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

40、r6选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

41、z为0~3的整数；

42、n2为0~3的整数。

43、在本发明进一步优选的实施方案中，所述r1选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；

44、r2选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。

45、在本发明进一步优选的实施方案中，所述r4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-8环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基、c6-8芳基或含1-3个n、o或s原子的5-6元杂芳基，所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-8环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基、c6-8芳基或含1-3个n、o或s原子的5-6元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基中的一个或多个取代基所取代；

46、优选地，r4选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、、、、、、、、或。

47、在本发明进一步优选的实施方案中，所述r5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、含1-3个f、cl或br原子的c1-3烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、含1-3个f、cl或br原子c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基烷基、c3-6环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基、c6-10芳基、含1-3个n、o或s原子的5-6元杂芳基、-(ch2)n2ra1、-(ch2)n2ora1或-(ch2)n2nra1rb1，所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、含1-3个f、cl或br原子的c1-3烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、含1-3个f、cl或br原子c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基烷基、c3-6环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基、c6-10芳基、含1-3个n、o或s原子的5-6元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基中的一个或多个取代基所取代；

48、ra1和rb1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、含1-3个f、cl或br原子的c1-3烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、含1-3个f、cl或br原子的c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基烷基、c3-6环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基、c6-10芳基、含1-3个n、o或s原子的5-6元杂芳基，所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、含1-3个f、cl或br原子的c1-3烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、含1-3个f、cl或br原子的c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基烷基、c3-6环烷基、含1-3个n、o或s原子的3-6元杂环基、c6-10芳基、含1-3个n、o或s原子的5-6元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基中的一个或多个取代基所取代；

49、优选地，r5选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、、、、、、、、、、、或。

50、本发明还提供了一种药用组合物，其包括有效剂量的所示的各通式化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

51、本发明还提供了一种优选方案，涉及所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备sos1抑制剂与ras家族蛋白和/或racl抑制剂药物中的应用。

52、本发明还提供了一种优选方案，涉及所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备预防或/和治疗膜腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀肮癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤等疾病或病症药物中的应用。

53、本发明的化合物和组合物可用于治疗在制备治疗膜腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀肮癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤等疾病或病症中的方法。

54、在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症病症的方法，其包含将本发明的化合物或组合物给予患有癌症病症的患者。

55、在一些实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗i型神经纤维瘤病（nfl）、努南综合症（ns）、伴有多斑的努南综合症（nsml)、毛细血管畸形动静脉畸形综合症（cmavm）、科斯特洛综合症(cs）、心面皮肤综合症（cfc）、莱格斯综合症和遗传性牙根纤维瘤病。

56、发明的详细说明

57、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

58、术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。

59、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，单环烷基选自包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

60、术语“桥环烷基”指 5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为5至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

61、。

62、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3杂原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、氮原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。

63、单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基、四氢吡喃基等，优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吖庚基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为5至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

64、。

65、术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

66、 “卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

67、“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

68、“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基如上所定义。

69、“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

70、“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

71、“羟基”指-oh。

72、“卤素”指氟、氯、溴或碘。

73、“氨基”指-nh2。

74、“氰基”指-cn。

75、“硝基”指-no2。

76、“羰基”指-c(o)-。

77、“羧基”指-c(o)oh。

78、“thf”指四氢呋喃。

79、“etoac”指乙酸乙酯。

80、“meoh”指甲醇。

81、“dmf”指n,n-二甲基甲酰胺。

82、“dipea”指二异丙基乙胺。

83、“tfa”指三氟乙酸。

84、“mecn”指乙晴。

85、“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。

86、“et2o”指乙醚。

87、“dce”指1,2二氯乙烷。

88、“dipea”指n,n-二异丙基乙胺。

89、“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。

90、“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。

91、“cbz-cl”指氯甲酸苄酯。

92、“pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。

93、“dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。

94、“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯。

95、“khmds”指六甲基二硅基胺基钾。

96、“lihmds”指双三甲基硅基胺基锂。

97、“meli”指甲基锂。

98、“n-buli”指正丁基锂。

99、“nabh(oac)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。

100、“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。

101、本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。

102、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

103、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

104、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

105、“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。