奥希替尼中间体的制备方法与流程

本发明属于有机化合物合成领域，更具体地说，涉及奥希替尼中间体1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的制备方法。

背景技术：

0、技术背景

1、奥希替尼(osimertinib azd9291)原研于英国阿斯利康制药公司是一种口服不可逆的第三代egfr-tki，用于非小细胞肺癌的治疗，其通过半胱氨酸-797残基与egfr敏感型突变位点结合形成不可逆的共价键，具有选择性抑制癌细胞作用，可选择性抑制egfr敏感突变(del-19、l858r)和耐药突变(t790m),且对egfr野生型的抑制性较低，因此也具有较高的安全性，其为出现t790m突变获得性耐药的患者带来了新曙光。

2、对奥希替尼的合成路线进行改进和优化，以期降低奥希替尼的合成成本，也成为国内外各个制药公司及高校的研究热点。其中1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚(下式iv所示化合物)是众多合成奥希替尼路线的路线中的中间体：

3、

4、目前式iv所示化合物的合成方法主要采用alcl3、fecl3为路易斯酸催化剂，2,4-二氯-嘧啶和1-甲基吲哚为原料合成。例如m.raymond v.finlay等人(m raymond v finlay,mark anderton,susan ashton,et al.discovery of a potent and selective egfrinhibitor(azd9291)of both sensitizing and t790m resistance mutations thatspares the wild type form of the receptor[j].journal of medicinal chemistry,2014,57(20),8249-8267)公开的技术方案中采用alcl3为催化剂，以乙二醇二甲醚(dme)为溶剂，80℃反应2h后加水搅拌过滤，滤渣经硅胶柱层析纯化得到白色固体(式iv所示化合物)，产率为63％。此外，cn 109134435a公开了以2,4-二氯-嘧啶和1-甲基吲哚为原料，以fecl3或以cocl2、氯化亚砜为催化剂，氯仿为溶剂的合成方法，以氯化氢为催化剂，水及正丁醇为溶剂的合成方法也被现有文献报道了，参见，shao,jiaan et al.design,synthesisand sar study of 2-aminopyrimidines with diverse michael addition acceptorsfor chemically tuning the potency against egfrl858r/t790m.[j]bioorganic&medicinal chemistry.2020,28(19),115680.】

5、目前现有技术公开的1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的合成方法存在的问题是2,4-二氯嘧啶两个位置氯取代选择性低，导致总产率低。因此，开发一种新型1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的绿色环保高效合成方法具有较大的理论研究意义和实际应用价值。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明一方面的目的是提供一种奥希替尼中间体，1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的制备方法，该制备方法反应条件温和、收率高、步骤简单且适合工业化生产。为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

2、式i所示化合物的制备方法，其包括将式ii所示化合物与式iii所示化合物，在三氟甲磺酸金属盐的存在下进行偶联反应，得到式i所示化合物，其反应式如下：

3、

4、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地选自氢、含1至10个碳的烷基、含1至10个碳的烷氧基、含1至10个碳的酯基、苯基、苄基、萘基和苯磺酰基，x选自f，cl，br或i，

5、所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锰、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸钬、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸铒，或其组合。

6、在本发明的另一更优选例中，式i、ii和iii所示化合物中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地选自氢、甲基，环丙基，叔丁氧羰基，萘基，苯基，苯磺酰基，

7、在本发明的另一更优选例中，式i、ii和iii所示化合物中，r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8各自独立地选自氢，r6选自甲基，x选自氯，即，式ii所示化合物为2-氯-4-嘧啶，式iii所示化合物为1-甲基吲哚。

8、在另一优选例中，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸钪。在另一优选例中，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸钪与三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锰、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸钬、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸铕和三氟甲磺酸铒中的一种或多种的组合。

9、在本发明的另一更优选例中，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸钪与三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁和三氟甲磺酸铝中的一种或多种的组合。

10、在本发明的另一更优选例中，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合。

11、在另一优选例中，三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合中，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为25～5:1。在本发明的另一更优选例中，三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合中，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为20～7:1，例如，15:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1。在本发明的另一更优选例中，三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合中，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为15～9:1。在另一优选例中，三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合使用时，三氟甲磺酸锌为2,4二氯嘧啶摩尔量的30～50％。在另一优选例中，三氟甲磺酸钪为2,4二氯嘧啶摩尔量的2～5％。

12、在另一优选例中，偶联反应使用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4二氧六环、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳，或其组合。在另一优选例中，偶联反应使用的溶剂选自乙腈。

13、在另一优选例中，偶联反应的温度为60～100℃，时间为4～36小时。在本发明的另一更优选例中，偶联反应的温度为70～90℃，时间为18～28小时。

14、在另一优选例中，式ii所示化合物与式iii所示化合物的摩尔比为1:1～2。在本发明的另一更优选例中，式ii所示化合物与式iii所示化合物的摩尔比为1:1～1.3，例如1:1.1、1:1.2，1:1.3。

15、本发明另一方面提供了三氟甲磺酸钪，或者三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的组合在催化卤代嘧啶化合物与含碳碳双键的化合物进行偶联反应中的用途，其中卤代嘧啶化合物中卤素连接的碳与碳碳双键中的一个碳形成新的碳碳单键。

16、在另一优选例中，所述用途中，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的组合中三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为25～5:1，更优选20～7:1。

17、在另一优选例中，所述用途中，所述卤代嘧啶化合物选自式ii所示化合物，所述含碳碳双键的化合物选自式iii所示化合物，所述偶联反应的反应式如下所示：

18、

19、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地选自氢、含1至10个碳的烷基、含1至10个碳的烷氧基、含1至10个碳的酯基、苯基、苄基、萘基和苯磺酰基，x选自f，cl，br、i。

20、在另一优选例中，式i、ii和iii所示化合物中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地选自氢、甲基，环丙基，叔丁氧羰基，萘基，苯基，苯磺酰基，

21、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。