一种磺酰脲类衍生物的结晶形式的制作方法

本公开涉及一种磺酰脲类衍生物的结晶形式，具体地涉及式(i)所示化合物的结晶形式。

背景技术：

1、脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebralvascularaccident，cva)，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60％～70％。颈内动脉和椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中，年龄多在40岁以上，男性较女性多，严重者可引起死亡。出血性卒中的死亡率较高。调查显示，城乡合计脑卒中已成为我国第一位死亡原因，也是中国成年人残疾的首要原因，脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。

2、脑卒中发生的最常见原因是脑部供血血管内壁上有小栓子，脱落后导致动脉栓塞，即缺血性卒中。也可能由于脑血管或血栓出血造成，为出血性卒中。冠心病伴有房颤患者的心脏瓣膜容易发生附壁血栓，栓子脱落后可以堵塞脑血管，也可导致缺血性卒中，其他因素有高血压、糖尿病、高血脂等。

3、2018年，生物制药公司百健(biogen)评估了biib093(静脉注射格列本脲)用于大面积脑梗死(lhi)患者预防和治疗重度脑水肿的iii期临床研究(cn103108637b)。lhi是最严重的脑卒中类型之一，在美国、欧盟、日本三大主要医药市场，估计每年发生大约170万例缺血性卒中，其中大约15％被归类为lhi。格列本脲是一种磺脲类降糖药，作用于β细胞的atp敏感性钾通道，直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降糖作用强，是目前临床应用最广泛的口服降糖药类别之一。biib093是sur1-trpm4(磺酰脲类受体1-瞬时受体电位离子通道蛋白4)通道的高亲和抑制剂，该通道在缺血和创伤后上调，这些通道的开放可导致脑水肿、中线偏移、颅内压增加和脑疝，导致永久性残疾或死亡(drug des devel ther.2018,15,2539-2552.)。biib093是一种实验性药物，目前正开发用于预防和治疗由lhi引起的重症脑水肿。

4、wo2022012666涉及一系列新的磺酰脲类衍生物，其中式(i)所示化合物具有良好的活性，其结构如下所示：

5、

6、药用的活性成分及其中间体的晶型结构往往影响到他们的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

技术实现思路

1、本公开提供了一种式(i)所示化合物新的晶型及其制备方法。

2、

3、本公开还提供了一种式(i)所示化合物的a晶型，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为14.9、17.7、22.2、22.9和26.0处有特征峰。

4、在某些的实施方案中，所述晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、9.4、10.6、11.4、12.4、13.2、14.5、14.9、17.7、18.6、19.2、19.8、20.7、21.2、22.2、22.9、23.3、23.7、24.1、24.8、25.6、26、26.2、27.4、28.7、29.3、30.1、31.1、32、32.9、34.1、34.6、35.8、36.7、37.7、39.6、41.5和44.6处有特征峰。

5、在某些的实施方案中，所述晶型a的x-射线粉末衍射图谱如图1所示。

6、本公开进一步提供一种制备式(i)所示化合物的晶型a的方法，所述方法包括：将包含式(i)所示化合物与溶剂混合，挥发析晶，所述溶剂选自dmso、dmf、dma、10％水/异丙醇或水/甲醇(v/v＝1:1)。

7、本公开进一步提供一种制备式(i)所示化合物的晶型a的方法，所述方法包括：将包含式(i)所示化合物与溶剂混合，搅拌析晶，所述溶剂选自正庚烷、水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、正丙醇、乙酸异丙酯、2-丁酮、甲基叔丁基醚、n-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、二氯甲烷、1,4-二氧六环、三氯甲烷、丙二醇甲醚、异戊醇、苯甲醇、邻二甲苯、苯甲腈、甲苯、环己烷、1,2-二氯乙烷、异丙醚、四氢呋喃/乙醇(2:1)、乙腈/甲醇(1:1)、乙酸乙酯/正庚烷(1:1)、乙酸乙酯/乙醇(1:1)、7％水/乙醇、10％水/丙酮或10％水/甲醇。

8、本公开进一步提供一种制备式(i)所示化合物的晶型a的方法，所述方法包括：将包含式(i)所示化合物与dmso以及第二溶剂混合，搅拌析晶，所述第二溶剂选自乙醇、水、异丙醇、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯或n-甲基吡咯烷酮。

9、通过x-射线粉末衍射图谱(xrpd)、差示扫描量热分析(dsc)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。

10、本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。

11、本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(i)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。

12、本公开进一步提供一种药物组合物，包含式(i)所示化合物的a晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

13、本公开进一步提供一种制备药物组合物的方法，包括将式(i)所示化合物的a晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。

14、本公开进一步提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物，包含式(i)所示化合物的a晶型，以及药学上可接受的载体，其中所述单剂量形式含有0.01mg-999mg的式(i)所示化合物。

15、在某些实施方式中，所述单剂量形式含有0.05mg-900mg，优选0.1mg-800mg，更优选1mg-500mg，最优选5mg-200mg的式(i)所示化合物。

16、本公开进一步提供了一种药物组合物，包含式(i)所示化合物的晶型，以及药学上可接受的载体，其中所述的药物组合物的单位剂量为0.01mg-999mg。

17、在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.05mg-900mg，优选0.1mg-800mg，更优选1mg-500mg，最优选5mg-200mg。

18、所述药物组合物的给药可通过多种给药途径进行，该途径包括但不限于选自下列的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。

19、所述药物组合物可以制成本领域常用的剂型，例如片剂、胶囊、注射液等。

20、在某些实施方式中，所述药物组合物为可注射的药物组合物。

21、在某些实施方式中，所述药物组合物为固体形式或液体形式。

22、在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的式(i)所示化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的式(i)所示化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的式(i)所示化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的式(i)所示化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的式(i)所示化合物。

23、在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体。

24、本公开进一步提供本公开所述的式(i)所示化合物的a晶型或药物组合物在制备用于预防或治疗受神经元损伤影响的疾病和病症的药物中的用途。

25、本公开进一步提供本公开所述的式(i)所示化合物的a晶型或药物组合物在制备用于治疗急性脑卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、心肌梗塞、休克、器官缺血、室性心律失常、缺血性损伤、缺氧/缺血或其他损伤病症和障碍的药物中的用途。

26、在本技术的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本技术所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本技术所提供的术语的定义和解释为准。

27、本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。

28、本公开所述的“x-射线粉末衍射图谱或xrpd”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为x射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当x射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组x射线粉末衍射图。

29、本公开所述的“x-射线粉末衍射图谱或xrpd”是通过在x-射线粉末衍射仪中使用cu-kα辐射得到的图谱。

30、本公开所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

31、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。

32、本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。

33、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

34、术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

35、术语“溶剂化物”或“溶剂化合物”指本公开的药物与一种或多种溶剂分子形成可药用的溶剂化物，溶剂分子的非限制性实例包括水、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸异丙酯、正庚烷、乙醇、乙腈、异丙醇、dmso、乙酸乙酯。

36、术语“载体”用于本公开的药物，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系。药物载体释放和靶向系统能够减少药物降解及损失，降低副作用，提高生物利用度。如可作为载体的高分子表面活性剂由于其独特的两亲性结构，可以进行自组装，形成各种形式的聚集体，优选的实例如胶束、微乳液、凝胶、液晶、囊泡等。这些聚集体具有包载药物分子的能力，同时又对膜有良好的渗透性，可以作为优良的药物载体。