一种嘧啶酮并吡咯类衍生物及其制备方法和医药用途与流程

本发明属于化学药物，提供了一系列的髓过氧化物酶(mpo)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗心血管疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,mpo)是高度敏感及特异的血管炎症介质指标，已成为心脑血管事件风险预测的重要指标。mpo可以通过催化氧化氯离子产生次氯酸在吞噬细胞内杀灭微生物，破坏多种靶物质，对机体产生和调节炎症反应等多方面发挥作用。更重要的是，其氧化修饰低密度脂蛋白(ldl)可引起动脉粥样硬化，因此mpo被认为与心血管疾病的发生有关。

2、目前，mpo被认为是最有前景的心血管标志物，体内mpo含量升高预示着有动脉硬化以及冠心病的风险，是心肌梗死的早期预警，比其他指标如肌钙蛋白t、ck-mb以及crp更灵敏，更早地诊断和危险评估。在胸痛发生2h内mpo水平即可明显升高,所以，对于胸痛患者而言，mpo对于诊断急性冠脉综合征(acs)将有更重要的临床意义。

3、因此，本发明意在发现新的mpo抑制剂，特别是具有良好的生物性能、能够被安全地应用到人体中的新化合物，本发明也提供用于预防和/或治疗涉及相关疾病、特别是心血管相关疾病的所需工具。

技术实现思路

1、本发明提供了一系列的嘧啶酮并吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。

2、具体而言，本发明提供式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。

3、

4、这些化合物是髓过氧化物酶(mpo)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物预防和/或治疗心血管相关疾病的药物中的用途。

5、具体的，本发明通过以下技术方案来实现：

6、式(i)的化合物：

7、

8、作为本发明的一种优选方案，所述r独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、羟基、氨基、氰基、氰基取代的c1-6烷基、氨基取代的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-(ch2)n-c(＝o)-r1、-(ch2)n-c(＝o)nr1、-(ch2)n-nhc(＝o)-r1；

9、r1独立地选自氢、氟、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、和卤代c1-6烷基取代；

10、m为0、1、2或3；

11、n为0、1、2或3。

12、作为本发明的一种优选方案，所述烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的和环状的饱和烃链，优选自c1-6的烷基，所述c1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基。

13、作为本发明的一种优选方案，所述c2-6的烯基选自乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

14、作为本发明的一种优选方案，所述烷氧基是指烷基醚自由基，优选自c1-6的烷氧基，所述c1-6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基，异己氧基，仲己氧基，叔己氧基，新己氧基，2-甲基戊氧基，1，2-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基。

15、作为本发明的一种优选方案，所述烷氧烷基是指烷基一个以上的氢原子被烷氧基取代，优选自c1-4的烷氧c1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。

16、作为本发明的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代c1-6烷基指c1-6烷基一个以上的氢原子被卤素取代，卤代c1-6烷氧基指c1-6烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代。

17、所述氰基取代的c1-6烷基指c1-6烷基一个以上的氢原子被氰基取代、氨基取代的c1-6烷基指c1-6烷基一个以上的氢原子被氨基取代。

18、作为本发明的一种优选方案，所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自

19、作为本发明的一种优选方案，所述的“亚烷基”，是指烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地被取代基取代，所述氰基是指基团-cn，所述羟基是指基团-oh，所述砜基是指基团-so2。

20、作为本发明的一种优选方案，所述环烷选自c3-6的环烷基，c3-6的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

21、作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐如式(i)所示，其中：r选自氢、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙烯基、环丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、

22、m为1、2。

23、作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：

24、

25、

26、作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。

27、作为本发明的一种优选方案，所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素所取代，优选被氘取代。

28、本发明另一目的提供了一种药物组合物，包括前述的式(i)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。

29、本发明另一目的在于提供所述的式(i)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐的医药用途，具体地，在制备用于制备治疗和/或预防mpo酶相关疾病的药物用途，具体地，涉及心血管相关疾病的药物用途。

30、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

31、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。

32、除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

33、本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。

34、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

35、可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体，以及d和l异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

36、本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2h、3h、13c、14c、15n、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3h或14c可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。

37、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

38、进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2h)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。

39、所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四丁基溴化铵，tbab)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。

40、术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考remington:the science and practice of pharmacy,21st ed.,lippincott,williams&wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。

41、术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。

42、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

43、术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

44、“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

45、表示连接键。

46、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。