一种多隔室海藻酸钙凝胶微载体及其制备方法和应用

本发明属于药物微载体，具体涉及一种多隔室海藻酸钙凝胶微载体及其制备方法和应用。

背景技术：

1、多隔室海藻酸钙凝胶微载体是一种具有多功能的新型材料，因其具有低密度、高比表面积和高生物相容性等特点，可用于隔离地共封装和触发释放，特别是能精确控制多隔室的结构和每种成分的封装水平，在3d细胞培养、各种物质的控制释放、固定化酶和结构材料等领域具有广泛应用。在制备胶体颗粒过程中，由于界面张力在制备过程中起着主导作用，从而得到的胶体颗粒通常为表面能最小的球形。然而,与单独隔室的球形颗粒相比，多隔室各向异性形状的颗粒具有独特的性质，应用也更加广泛。例如，非球形颗粒可以比球形颗粒堆积得更密，各向异性形状的颗粒在相同的流体力学、电学和磁学条件下也表现出与球形颗粒不同的性质；制造出的非球形结构颗粒具有独特力学性能，在医疗器械和结构材料中有重要意义。此外，大多数分子是非球形的，通过定制几何形状的非球形颗粒还可以模拟分子的形状，用于自组装研究，非球形颗粒的这些独特性质弥补了球形颗粒的诸多不足，为传统上使用球形粒子的领域创造新的机会，应用领域更广泛。

2、近年来，为了制备出具有更复杂几何形状的结构，开发了一些自下而上和自上而下的方法来制备具有区室化的异质性微粒，制造这种非球形颗粒的策略包括种子聚合法、自组装法、粒子聚集法和微流体法等，但是因为非球形粒子的性质强烈依赖于其形状，不仅控制尺寸，而且控制形状的方法和使用的试剂对于产生生物相容性高，具有可重复和均匀行为的粒子至关重要，在形状和大小可控以及简单性方面仍然存在挑战，很难生产大量的几何形状可调的单分散非球形颗粒，应用也有受到限制。例如，种子聚合法是常用方法之一，以制备好的微球为种子再次进行乳液聚合,在种子内部或表面引发第二单体聚合达到改善粒子表面性能、增大粒径和控制粒子形貌等目的，在种子聚合过程中交联的种子微球被单体溶胀升温引发聚合同时交联网络的弹性力倾向于把溶胀的单体挤出从而形成非球形粒，这种方法需要加入有机试剂，不易调控形状，安全性和可控性有待提高；包覆颗粒涂层液滴受阻聚结法，通过包覆胶体颗粒的单分散液滴在完全融合之前由于胶粒在油水界面的干扰，液滴聚并被阻止，制备了非球形结构胶体，当该方法中液滴在油水界面聚结，会导致生物活性的降低，而且含有颗粒的悬浮液为模板制备单分散液滴不稳定，应用也因此受到限制。

技术实现思路

1、针对现有技术的上述不足，本发明提供一种无需引入有机试剂和表面活性剂，形状可控，隔室可控和生物相容性高的多隔室海藻酸钙凝胶微载体及其制备方法和应用。

2、本发明是通过以下技术方案来实现的：

3、一种多隔室海藻酸钙凝胶微载体的制备方法，制备方法包括以下步骤：将dex-alg(葡聚糖-海藻酸钠)溶液滴入上相为peg(聚乙二醇)溶液，下相为dex-cacl2溶液的双相接收液中，dex-alg溶液进入下相后静置，待dex-alg溶液液滴与下相中的ca2+交联后得到多隔室海藻酸钙凝胶微载体。采用上述技术方案，本发明的有益效果为：

4、根据所需形状将dex-alg溶液液滴滴落到双相接收液中，随后相邻的液滴在peg溶液与dex-cacl2溶液的液液界面聚并融合；融合的液滴下沉接触到下层含有氯化钙的dex溶液，溶液中的ca2+逐渐向液滴内部扩散与na+交换，与alg交联，由于液滴交联凝胶化的过程由外到内，所以在多个液滴还没有完全融合形成球形时液滴外层已经被凝胶化而固定，从而使得多隔室凝胶微载体结构得到稳定下来，固化形成稳定的多隔室海藻酸钙凝胶微载体；通过将dex-alg溶液的滴落位置排列成规则的阵列，可以控制dex-alg液滴的融合从而控制微载体的形状；可以通过控制液滴融合速度、交联度和液滴形状控制多隔室海藻酸钙的凝胶微载体的形状。

5、进一步地，上述dex-cacl2溶液、双相接收液和dex-alg溶液通过以下方法制得：

6、(1)将相同质量分数的peg溶液与dex溶液等质量混合后，静置分相，得到peg-dex溶液体系，peg-dex溶液体系中上相为peg溶液，下相为dex溶液，分别抽取出peg溶液和dex溶液；

7、(2)向步骤(1)所得dex溶液中加入alg，得到dex-alg溶液；

8、(3)向步骤(1)所得dex溶液中加入cacl2得到dex-cacl2溶液作为双相接收液的下相，接着加入peg溶液作为双相接收液的上相，得到双相接收液。

9、进一步地，上述peg-dex溶液体系中peg的质量百分比为8～14wt％，dex的质量百分比为8～14wt％。

10、采用上述进一步技术方案的有益效果为：

11、通过改变peg-dex溶液体系中peg的质量百分比改变peg溶液中peg的质量百分比，可以改变dex-alg液滴进入双相接收液后的形状和融合速度，从而控制多隔室海藻酸钙凝胶微载体的形状。

12、进一步地，上述dex-alg溶液中alg的质量百分比为0.2～4.0wt％。

13、采用上述进一步技术方案的有益效果为：

14、通过改变dex-alg溶液中alg的质量百分比可以控制dex-alg液滴的融合速度和交联度，从而控制多隔室海藻酸钙凝胶微载体的形状。

15、进一步地，上述dex-cacl2溶液中cacl2的质量百分比为5～12wt％。

16、进一步地，上述双相接收液中peg溶液高度为1～4mm。

17、采用上述进一步技术方案的有益效果为：

18、通过改变双相接收液中peg溶液的高度可以控制液滴形状，从而控制多隔室海藻酸钙凝胶微载体的形状。

19、进一步地，上述dex-alg溶液进入下相后静置10～25min。

20、采用上述进一步技术方案的有益效果为：

21、可以使dex-alg溶液中的alg与dex-cacl2溶液中的ca2+充分交联形成多隔室海藻酸钙凝胶微载体。

22、进一步地，将dex-alg溶液滴入双相接收液中时，滴注时液滴距双相液面高度为2～8mm。

23、采用上述进一步技术方案的有益效果为：

24、通过控制dex-alg溶液滴入双相接收液中时，滴注时液滴距双相液面高度可以控制液滴形状，从而控制多隔室海藻酸钙凝胶微载体的形状。

25、采用上述多隔室海藻酸钙凝胶微载体的制备方法制备得到的多隔室海藻酸钙凝胶微载体。

26、上述多隔室海藻酸钙凝胶微载体在构建疾病模型中的应用。

27、综上所述，本发明的有益效果为：

28、本发明方法容易操控，在双相接收液中控制dex-alg液滴的融合，可通过改变dex-alg溶液中alg质量百分比控制液滴融合速度和交联度、改变dex-alg液滴距溶液液面高度控制液滴形状和融合速度、改变双相接收液上层peg溶液中peg质量百分比控制液滴形状和融合速度或改变双相接收液上层peg溶液高度控制液滴形状，从而控制多隔室海藻酸钙凝胶微载体的形状；本发明dex-alg液滴在双相接收液中融合易操控，可用于定制非球形多隔室凝胶微载体的制备；整个体系为全水相体系，无需加入有机试剂，生物相容性高，而且所有试剂无毒，绿色环保；本发明制备的可控多隔室海藻酸钙凝胶微载体，在构建疾病模型，生物医药，化妆品等领域具有广阔的应用前景。