一种索托拉西布关键中间体的制备方法与流程

本发明属于化学合成，具体地说是一种抗癌药物索托拉西布关键中间体2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法。

背景技术：

1、2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶是制备lumakras(sotorasib)的关键中间体。lumakras(sotorasib)索托拉西布，前称amg 510，是一种小分子，旨在与kras g12c结合，将蛋白质锁定在非活性状态，防止其发送驱动不受控制的细胞生长的信号。该药物的靶向方法不会影响未突变的kras蛋白。2021年05月28日，安进(amgen)宣布美国fda已加速批准kras g12c抑制剂lumakras(sotorasib)上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带kras g12c突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者。

2、文献报道的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法主要有：

3、1)专利wo2021097207提出以2-氯-3-氨基-4甲基吡啶为起始原料，经铃木偶联反应，再经过一步还原得目标产物，反应式如下：

4、

5、该方法起始原料价格高，并且用了贵金属催化，所用到的硼酸试剂也比较昂贵，所以该方法不是此中间体合成的最佳方案。

6、2)专利wo2021097207同时也报道了异丁酸乙酯为起始原料，经成环，水解，hofmann重排反应最后得到目标产物，反应式如下：

7、

8、该方法路线原料比较便宜易得，但是该方案由于氰基为易水解基团，较为不稳定，所以限制了该项目的产业化过程，而且该专利也没有提及具体的后处理方式和满意的收率，所以对其产业化可行性还是有一定的未知度。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种操作简单、原料便宜，中间体稳定、反应污染小、产物收率高的索托拉西布关键中间体2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法。

2、本发明所采取的技术方案为：

3、一种索托拉西布关键中间体的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为原料，先和异丁酰氯生成异丁酰乙酸乙酯，再经过取代，成环，氨解，hofmann重排制得目标产物2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。

4、具体反应方程式如下：

5、

6、作为优选，所述索托拉西布关键中间体的制备方法，包括下述步骤：

7、(1)在反应瓶中加入乙酰乙酸乙酯，再加入甲苯、乙醇镁，升温反应1小时，最后滴加异丁酰氯，再反应2～6小时，经后处理得到产物异丁酰乙酸乙酯；

8、(2)在反应瓶中加入异丁酰乙酸乙酯、丙酮、l-脯氨酸，升温反应，保温2～6小时，检测原料反应完全后，经后处理得到2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈；

9、(3)在反应瓶中加入2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈，加入乙醇、dmf-dma，升温反应2小时，检测原料反应完毕后，再加入乙酸铵，加入氨水，升温回流2～8小时，检测中间体消失后，蒸干乙醇，加入水和二氯甲烷，二氯甲烷用饱和氯化钠洗涤，干燥后，旋干，最后得到产品2-异丙基-4-甲基烟酸乙酯；

10、(4)在反应瓶中加入2-异丙基-4-甲基烟酸乙酯、乙醇、氨水，升温反应过夜，经后处理后得到2-异丙基-4-甲基烟酰胺；

11、(5)在反应瓶中加入水、氢氧化钾，加入2-异丙基-4-甲基烟酰胺，搅拌下滴加溴素，保持滴加温度在t＝0-10℃之间，检测中控原料消失后，升温反应2～4小时，检测原料和中间态消失，经后处理后得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。

12、作为优选，步骤(1)中，乙酰乙酸乙酯、异丁酰氯、乙醇镁物质的量之比为1：1～1.5：1～2，反应温度为60～80℃；步骤(1)中后处理操作为：滴加盐酸淬灭反应，有机相加入氨水，1～10℃搅拌1小时，分出有机相，用醋酸调节ph＝7，搅拌1小时，分出有机相，蒸出甲苯，精馏。

13、作为优选，步骤(2)中，异丁酰乙酸乙酯、l-脯氨酸物质的量之比为1：0.1～2，反应温度为30℃～回流；步骤(2)中后处理操作为：降温，加入盐酸调节ph＝3～4，过滤，有机相旋蒸得到产品，直接进行下一步骤。

14、作为优选，步骤(3)中，2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈、dmf-dma、乙酸铵、氨水物质的量之比为1：1～3：0.1～2：1～3，反应温度为30℃～回流。

15、作为优选，步骤(4)中，2-异丙基-4-甲基烟酸乙酯、氨水物质的量之比为1：1～15，反应温度为20～50℃；步骤(4)中后处理操作为：析出固体，抽滤。

16、作为优选，步骤(5)中，2-异丙基-4-甲基烟酰胺、氢氧化钾、溴素，物质的量之比为1：1～5：1～3，滴加温度在0～10℃之间，反应温度为40～80℃。

17、作为优选，步骤(5)中后处理操作为：降温至室温，加ea搅拌5min，分层，水相再用ea萃取一次，合并有机相，加入活性炭，升温至回流脱色，过滤，减压蒸馏，得到粗品，粗品用环己烷降温打浆，过滤得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。

18、作为优选，所述索托拉西布关键中间体的制备方法，具体包括下述步骤：

19、(1)在500ml反应瓶中加入乙酰乙酸乙酯0.77mol，再加入甲苯600g、乙醇镁0.92mol，升温至60℃反应1小时，最后滴加异丁酰氯0.85mol，再升温至t＝90℃反应4小时，滴加100g盐酸淬灭反应，有机相用加入氨水150g，1～10℃搅拌1小时，分出有机相，用醋酸调节ph＝7，搅拌1小时，分出有机相，蒸出甲苯，精馏后得到产物异丁酰乙酸乙酯；

20、(2)在反应瓶中加入异丁酰乙酸乙酯0.63mol、丙酮600g、l-脯氨酸0.13mol，升温至回流反应，保温5小时，检测原料反应完全后，降温，加入盐酸调节ph＝3-4，过滤，有机相旋蒸得到2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈；

21、(3)在反应瓶中加入上步2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈0.45mol，加入乙醇450g，dmf-dma 0.68mol，升温回流反应2小时，检测原料反应完毕后，再加入乙酸铵0.09mol，加入氨水1.13mol，升温回流8小时，检测中间体消失后，蒸干乙醇，加入300水和300g二氯甲烷，二氯甲烷用饱和氯化钠洗涤，干燥后，旋干，最后得到产品2-异丙基-4-甲基烟酸乙酯；

22、(4)在反应瓶中加入2-异丙基-4-甲基烟酸乙酯0.41mol，乙醇300g，氨水3.3mol，升温至40℃反应过夜，降至室温析出固体，抽滤，得到2-异丙基-4-甲基烟酰胺；

23、(5)在反应瓶中加入水600g，氢氧化钾0.79mol，加入2-异丙基-4-甲基烟酰胺0.31mol，搅拌下滴加溴素0.38mol，保持滴加温度在t＝0～10℃之间，检测中控原料消失后，快速升温60℃保温反应2小时，检测原料和中间态消失，降温至室温，加300g乙酸乙酯搅拌5min，分层，水相再用100g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入2g活性炭，升温至回流脱色，过滤，减压蒸馏，得到粗品，粗品用环己烷降温打浆，过滤得到精品2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。

24、与现有技术相比，本发明具有以下优势：

25、(1)本发明2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的制备过程中原料便宜易得，没有高污染和高危险性的溶剂或催化剂，后处理较简单，产品纯度高，收率高，操作简单，污染少，成本低；

26、(2)本发明所有的反应均为常见的反应，稳定安全，所有的中间体基团稳定性好，是更适合该产品的产业化的路线。