一种2-甲基-1,4-萘醌及其中间体的制备方法

本发明涉及精细化工合成，具体涉及一种2-甲基-1,4-萘醌及其中间体的制备方法。

背景技术：

1、维生素k3又名甲萘醌，即2-甲基-1,4-萘醌，是一种有机化合物，可衍生制备维生素k1、k2等其他k族维生素。维生素k在临床上属于促凝血药，可以用于治疗维生素k缺乏所引起的出血性疾病，也用于各种食品、饮料和膳食补充剂，有助于人体凝血和保持骨骼健康，对生命健康具有重要意义。维生素k3是工业中主要生产的k族维生素。

2、目前，随着绿色生产的发展趋势要求，采用甲基苯醌作为中间体的生产路线被提出，该路线大致涉及三个步骤：对甲酚经过叔丁基过氧化氢氧化得到邻甲基苯醌(又称邻甲基对苯醌、2-甲基对苯醌、甲基-1,4-苯醌)，邻甲基苯醌与1,3-丁二烯经三氟甲磺酸钪催化的diels-alder反应得到2-甲基-1,4-四氢萘醌，然后在钯碳催化下脱氢得到维生素k3。该路线中diels-alder反应使用到了三氟甲磺酸钪，使用了钪元素，价格较贵，不利于工业化大规模应用。

3、同时，目前还公开了一种由邻甲酚生产2-甲基-1,4-萘醌的新型生产工艺，其在微通道反应器中用50％双氧水氧化邻甲酚，在加压环境下进行diels-alder反应，在溴化铜/溴化锰混合催化剂体系下用dmso(二甲基亚砜)作溶剂和氧化剂来氧化2-甲基-1,4-四氢萘醌。该方法中的diels-alder反应需要使1,3-丁二烯过量添加，且反应使用到了加压环境，条件较为苛刻且存在安全性隐患，同时耗时较长，并且经验证，如果该方法中的diels-alder反应在常压环境下进行，其结果是转化率和收率均较低，不利于工业化生产。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术的一个或多个不足，提供一种改进的制备2-甲基-1,4-四氢萘醌(2-甲基-1,4-萘醌的中间体)的方法，该方法可高效高选择性、相对安全地获得2-甲基-1,4-四氢萘醌。

2、本发明同时还提供了一种2-甲基-1,4-萘醌的制备工艺，该工艺包含上述制备2-甲基-1,4-四氢萘醌的方法。

3、为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：一种2-甲基-1,4-四氢萘醌的制备方法，该制备方法包含：使邻甲基苯醌与1,3-丁二烯发生加成反应生成2-甲基-1,4-四氢萘醌，反应式为：

4、其中：

5、使所述加成反应在式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体的催化作用下进行；

6、a、b、c、d分别独立地为0、1或2。

7、根据本发明的一些优选且具体的方面，a、b、c和d的取值相同。

8、根据本发明的一个具体方面，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体(chelate-cu-il)为：

9、

10、根据本发明的一些优选方面，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶5-5000。

11、进一步地，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶5-2500。

12、更进一步地，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶5-2000。

13、再进一步地，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶5-1000。

14、在本发明的一些优选且具体的实施方式中，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶5-500。

15、在本发明的一些实施方式中，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶10-5000。进一步地，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶10-2500。更进一步地，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶10-2000。再进一步地，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体与所述邻甲基苯醌的投料摩尔比为1∶10-1000。

16、根据本发明，在本发明金属螯合型离子液体的催化作用下，所述加成反应可以在较低温度下进行；在本发明的一些实施方式中，所述加成反应的反应温度为0-80℃，进一步地，可以在0-70℃下进行。

17、根据本发明，在本发明金属螯合型离子液体的催化作用下，所述加成反应的反应压力可以为常压，无需加压处理，在常压下进行即可获得理想的产物收率。

18、根据本发明，在本发明金属螯合型离子液体的催化作用下，邻甲基苯醌与1,3-丁二烯的投料摩尔比可以为1∶0.95-1.05。根据本发明的一个具体方面，邻甲基苯醌与1,3-丁二烯的投料摩尔比可以为1∶1。

19、根据本发明的一些优选方面，所述式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体通过使式(ⅱ)所示化合物与式(ⅲ)所示化合物在第一溶剂中反应制成：

20、

21、a、b、c、d的定义同前。

22、根据本发明的一些优选且具体的方面，所述第一溶剂包含丙酮。在本发明的一些实施方式中，所述第一溶剂为丙酮。

23、根据本发明的一些优选且具体的方面，所述式(ⅱ)所示化合物与所述式(ⅲ)所示化合物的反应在10-40℃下进行。

24、根据本发明的一些优选方面，所述式(ⅱ)所示化合物采用如下路线合成：

25、

26、其中，使2.6-二甲基苯胺与2,6-吡啶二甲酰氯反应生成式(ⅳ)所示化合物，使式(ⅳ)所示化合物与氯化铜、甲醇反应生成式(ⅱ)所示化合物。

27、根据本发明的一些优选方面，在制备式(ⅳ)所示化合物的过程中，使反应在碱性环境下进行，所述碱性环境通过添加碱性试剂形成，所述碱性试剂包含三乙胺。

28、根据本发明的一些优选方面，在制备式(ⅳ)所示化合物的过程中，使反应在10-40℃、在第二溶剂中进行，所述第二溶剂包含卤代c1-c3烷基。在本发明的一些实施方式中，所述卤代c1-c3烷基中的卤素为选自氟、氯和溴中的一个或多个，进一步地，所述卤代c1-c3烷基可以为二氯甲烷、二氯乙烷等。

29、根据本发明的一些优选方面，在制备式(ⅱ)所示化合物的过程中，使式(ⅳ)所示化合物与氯化铜、甲醇的反应在10-40℃、碱金属的甲醇盐存在下进行，所述碱金属的甲醇盐为选自甲醇钠、甲醇钾和甲醇锂中的一种或多种的组合。

30、根据本发明的一些优选方面，所述邻甲基苯醌的制备方法包括：

31、使邻甲酚和/或间甲酚在第一催化体系中、在第一氧化剂存在下发生氧化反应，生成邻甲基苯醌，反应式为：

32、

33、其中，所述第一氧化剂为氧气；

34、所述第一催化体系包含式(ⅴ)所示的4-r-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、亚硝酸盐、质子酸和第三溶剂，所述第三溶剂为选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、水和乙腈中的一种或多种的组合；

35、r为-h、-oh、-nhac、-cooh、-cooph或本发明中，在本发明催化体系作用下，可高收率的获得目的产物，尤其是可以采用氧气作为氧化剂，且不需要使用过渡金属等催化剂，成本低廉，绿色环保；本发明发现只有在亚硝酸盐和质子酸协同作用下，上述特定的溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇或乙腈溶剂中，才能获得较好的收率。同时本发明在无金属催化剂的条件下，使用有机催化剂4-r-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-r-tempo)实现了邻甲酚和/或间甲酚到邻甲基苯醌的氧气氧化，可避免卤素及过渡金属的使用，有利于工业生产及维生素k3药品的品质提高。

36、根据本发明的一些优选且具体的方面，在所述氧化反应过程中，通过向反应体系中通入纯氧气体或者通入含有氧气的气体混合物(例如空气)以提供所述第一氧化剂。根据本发明，所述纯氧气体中氧气的纯度大于99％，所述含有氧气的气体混合物中氧气浓度低于99％。

37、根据本发明的一些优选方面，所述氧化反应的反应温度为20-80℃。

38、根据本发明的一些优选方面，所述氧化反应的反应压力为0.1-20mpa。

39、根据本发明的一些优选方面，所述邻甲酚和/或间甲酚、所述式(ⅴ)所示的4-r-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、所述亚硝酸盐和所述质子酸的投料摩尔比为10-200∶1∶1-4∶1-4。

40、根据本发明的一些优选方面，所述式(ⅴ)所示的4-r-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、所述亚硝酸盐和所述质子酸的总添加量与所述邻甲酚和/或间甲酚的投料摩尔比为0.01-1∶1。

41、根据本发明的一些优选方面，所述质子酸为选自三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、对甲苯磺酸和氯化氢醇溶液中的一种或多种的组合。在本发明的一些实施方式中，氯化氢醇溶液可以采用添加氯化氢-乙醇溶液的形式加入。

42、进一步优选地，所述质子酸为三氟甲磺酸和/或甲磺酸。

43、根据本发明的一些优选方面，所述亚硝酸盐为亚硝酸钾和/或亚硝酸钠。

44、根据本发明的一些优选方面，该制备邻甲基苯醌的步骤中，r为-h、-oh、-nhac、-cooh、-cooph或所述质子酸为三氟甲磺酸、甲磺酸中的至少一种，所述第三溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈中的至少一种，所述邻甲酚和/或间甲酚、所述式(ⅱ)所示的4-r-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、所述亚硝酸盐和所述质子酸的投料摩尔比为10-50∶1∶1.5-2.5∶1.5-2.5。

45、本发明提供的又一技术方案：一种2-甲基-1,4-萘醌的制备方法，该方法包含以2-甲基-1,4-四氢萘醌为底物制备2-甲基-1,4-萘醌的步骤，同时还包括2-甲基-1,4-四氢萘醌的制备，所述的2-甲基-1,4-四氢萘醌的制备采用上述所述2-甲基-1,4-四氢萘醌的制备方法。

46、进一步地，以2-甲基-1,4-四氢萘醌为底物制备2-甲基-1,4-萘醌的步骤可以采用现有技术中的常规方法。

47、优选地，以2-甲基-1,4-四氢萘醌为底物制备2-甲基-1,4-萘醌的步骤采用如下工艺进行：

48、使2-甲基-1,4-四氢萘醌在第二氧化剂存在下、在第二催化体系中发生氧化脱氢反应生成2-甲基-1,4-萘醌，反应式为：

49、其中：

50、所述第二催化体系包含非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂、第四溶剂；

51、该非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂的制备方法包括：将氨基葡萄糖盐酸盐(分子式为：c6h13no5·hcl，分子量为215.63)、三聚氰胺和醋酸钴混匀，在惰性气氛下烧结；其中，所述氨基葡萄糖盐酸盐与所述三聚氰胺的投料质量比为1∶25-45，所述氨基葡萄糖盐酸盐与所述醋酸钴的投料摩尔比为1∶0.01-0.75。本发明中，采用特定的催化体系，尤其是采用本发明方法制备的非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂能够实现由2-甲基-1,4-四氢萘醌氧化脱氢高效高选择性地制备2-甲基-1,4-萘醌，该过程兼具环保性好，并且催化剂易于回收套用，有利于降低成本。

52、根据本发明，本发明方法制备的非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂中，以氮掺杂碳材料作为载体，烧结获得的钴单质作为活性成分被载体氮掺杂碳材料所包覆。

53、在本发明的一些实施方式中，所述惰性气氛可以通过通入氮气、氩气等形成。

54、根据本发明的一些优选方面，所述氨基葡萄糖盐酸盐与所述三聚氰胺的投料质量比为1∶30-40。进一步地，所述氨基葡萄糖盐酸盐与所述三聚氰胺的投料质量比为1∶32-38。

55、根据本发明的一些优选方面，所述氨基葡萄糖盐酸盐与所述醋酸钴的投料摩尔比为1∶0.02-0.70。进一步地，所述氨基葡萄糖盐酸盐与所述醋酸钴的投料摩尔比为1∶0.025-0.45。

56、在本发明的一些优选实施方式中，所述氨基葡萄糖盐酸盐与所述醋酸钴的投料摩尔比为1∶0.1-0.2。

57、根据本发明的一些优选方面，所述烧结在550-850℃下进行。

58、进一步地，所述烧结采用如下方式进行：在550-650℃下烧结，烧结时间为t1；然后按照1.5-3.5℃/min的升温速率升温至750-850℃并烧结，烧结时间为t2，t1、t2分别为0.5-2h。

59、在本发明的一些优选实施方式中，制备所述非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂的实施方式包括：将氨基葡萄糖盐酸盐、三聚氰胺和醋酸钴分散在去离子水中，在加热条件下搅拌直至所述去离子水蒸发完全，然后将干燥的混合物在惰性气氛下烧结，制成所述非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂。

60、根据本发明的一些优选方面，以质量百分含量计，所述非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂的添加质量为所述2-甲基-1,4-四氢萘醌的添加质量的0.1％以上。

61、进一步地，以质量百分含量计，所述非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂的添加质量为所述2-甲基-1,4-四氢萘醌的添加质量的0.5％-10％。更进一步地，以质量百分含量计，所述非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂的添加质量为所述2-甲基-1,4-四氢萘醌的添加质量的0.5％-6％。再进一步地，以质量百分含量计，所述非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂的添加质量为所述2-甲基-1,4-四氢萘醌的添加质量的0.8％-5％。

62、根据本发明，在本发明的第二催化体系下，所述氧化脱氢反应可以在较低温度下进行。根据本发明的一些优选且具体的方面，所述氧化脱氢反应的反应温度为0-40℃。

63、在本发明的一些实施方式中，所述氧化脱氢反应的反应时间为0.5-5h。

64、根据本发明的一些优选方面，所述第四溶剂为醇类溶剂和/或腈类溶剂

65、根据本发明的一些优选方面，所述醇类溶剂为c1-c6烷基醇。本发明中，“c1-c6烷基醇”是碳原子数为1个、2个、3个、4个、5个或6个的烷基醇。

66、进一步地，所述醇类溶剂为选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇中的一种或多种的组合。

67、根据本发明的一些优选方面，所述腈类溶剂包含乙腈。

68、根据本发明，在本发明的第二催化体系下，以2-甲基-1,4-四氢萘醌为原料制备2-甲基-1,4-萘醌的步骤中，所述第二氧化剂可以为氧气，绿色环保，可以通过向反应体系中通入纯氧气体或者通入含有氧气的气体混合物(例如空气)以提供所述第二氧化剂。根据本发明，所述纯氧气体中氧气的纯度大于99％，所述含有氧气的气体混合物中氧气浓度低于99％。进一步地，可以通过向反应体系中通入大于99％的纯氧气体或者通入空气以提供所述第二氧化剂。

69、在本发明的一些优选实施方式中，所述氧化脱氢反应实施如下：将2-甲基-1,4-四氢萘醌、非均相氮掺杂碳材料负载钴催化剂、溶剂均匀混合，然后通入纯度大于99％的纯氧气体或空气，控制反应温度为0-40℃、反应压力为0.01-0.15mpa，进行氧化脱氢反应，生成2-甲基-1,4-萘醌。

70、本发明中，醋酸钴可以带有结晶水或经处理不含结晶水。

71、本发明中，“第一”、“第二”、“第三”、“第四”的描述仅是为了区分各个反应中所用到的催化体系或者溶剂等，便于描述，不易混淆，不代表先后关系，也不意味着相同或者不同。

72、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

73、本发明发明人在实验过程中，偶然发现，采用式(ⅰ)所示的金属螯合型离子液体作为路易斯酸催化邻甲基苯醌与1,3-丁二烯的diels-alder反应，效果显著，可快速高效、高选择性地获得2-甲基-1,4-四氢萘醌。

74、此外，该金属螯合型离子液体不仅有很好的热稳定性，在常规有机溶剂及水中都有非常好的溶解度，因此可以通过精馏的方法回用催化剂，也可以通过水洗分离的方法回用催化剂。