一种1-N-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法

本发明属化合物的合成方法，尤其涉及一种1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法。

背景技术：

1、1,2,3-三唑类化合物是一类重要的杂环化合物，在合成、医药和材料化学中应用广泛。1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物意义重大，常用作许多生物和医药活性分子的基本核心骨架，这些分子具有广泛的特性，可作为hsp90抑制剂以及抗癫痫和抗菌剂。相关结构如下所示：

2、

3、目前，1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物的合成最常见的途径主要是通过两步工艺实现的，包括叠氮-烯烃环化和酰胺化反应。目前1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物现有的合成方法中1,4/1,5-二极选择性低，且大多需要贵重金属催化，产品中的金属残留仍然是一个棘手的问题，特别是在制药行业。

技术实现思路

1、本技术实施例的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法。

2、根据本技术实施例的第一方面，提供一种1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物，所述1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物结构式为：

3、

4、其中r1为各种取代的苯基，r2为杂环芳基或烷烃基，r3为烷烃基。

5、进一步地，所述1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物为以下任何一种：

6、(1-苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

7、(1-(4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

8、(1-(4-溴苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

9、(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

10、哌啶-1-基(1-(对甲苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮；

11、(1-(4-甲氧基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

12、哌啶-1-基(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮；

13、(1-(3-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

14、哌啶-1-基(1-(间甲苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮；

15、(1-(2-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

16、哌啶-1-基(1-(邻甲苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮；

17、(1-(2-溴-4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

18、(1-(2,4-二溴苯)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

19、(1-(2-溴-4-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

20、(1-(2,4-二氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

21、(1-(2-氯-4-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

22、(1-(3-氯-4-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；

23、(1-(4-溴苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(吗啉基)甲酮；

24、(1-(4-溴苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；

25、1-(4-溴苯基)-n,n-二乙基-1h-1,2,3-三唑-4-羧酰胺；

26、1-(4-溴苯基)-n-异丙基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。

27、根据本技术实施例的第二方面，提供如第一方面所述的1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

28、步骤(1)，将叠氮苯基衍生物和胺类化合物溶解在两相溶剂中，并加入碱和相转移催化剂，随后加入α-三氟甲基丙烯类化合物，于一定温度下搅拌，直到原料反应完毕；

29、所述的叠氮苯基衍生物的结构式为：

30、

31、其中r1为各种取代的苯基；

32、所述的胺类化合物的结构式为：

33、

34、其中r2为杂环芳基或烷烃基、r3为烷烃基；

35、所述的α-三氟甲基丙烯类化合物的结构式为：

36、

37、步骤(2)，将步骤(1)所得到的反应体系萃取，萃取得到的有机层经减压浓缩得到残留物，将残留物进行硅胶柱层析，得到1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物，所述1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物的结构式为：

38、

39、进一步地，所述的步骤(1)中叠氮苯基衍生物和胺类化合物的摩尔比为1:5，叠氮苯基衍生物和两相溶剂的比例为1mol：2l，叠氮苯基衍生物和碱的摩尔比为1:3，叠氮苯基衍生物和α-三氟甲基丙烯类化合物的比例为1mol：2l。

40、进一步地，所述的步骤(1)中搅拌的温度为50℃～150℃条件下搅拌，优选140℃。

41、进一步地，所述的步骤(1)中，所述的两相溶剂选自水、丙酮、四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、无水甲醇、乙腈中的一种或多种，优选四氢呋喃和水混合而成，进一步地，所述的两相溶剂由四氢呋喃和水按体积比为3:1混合而成。

42、进一步地，所述的两相溶剂的浓度为0.5mmol/ml。

43、进一步地，所述的步骤(1)中，所述的碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂；所述有机碱包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)、n,n-二甲基苯胺(dma)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)，其中优选n,n-二异丙基乙胺。

44、进一步地，所述的步骤(1)中，所述的相转移催化剂选自dl-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯溶液(tpgs-750-m)、18-冠醚-6、四丁基硫酸氢铵(tbahs)，其中优选18-冠醚-6。

45、本技术的实施例提供的技术方案可以包括以下有益效果：

46、由上述实施例可知，本技术将将叠氮苯基衍生物和胺类化合物溶解在两相溶剂中，并加入碱和相转移催化剂，随后加入α-三氟甲基丙烯类化合物得以构建1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺结构。本发明反应温度较常规合成方法选择性高，无需使用重/贵金属，后处理方便，并且该类化合物可能具有潜在的生物活性。反应收率较高，易纯化，大部分产物的分离收率在60％以上；底物适用性范围广，多种底物结构均可耐受该反应条件。

47、应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本技术。