哒嗪砜类衍生物及其用途

本发明涉及哒嗪砜类衍生物及其用途，属于化学医药领域。

背景技术：

1、固有免疫是机体识别病原体和内源性分子的第一道防线，是宿主必不可少的防御机制。固有免疫通过模式识别受体(pattern recognition receptors,prrs)识别外源的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,pamps)及机体内源的危险相关分子模式(damage-associated molecular patterns,damps)。prrs主要分为5类，包括toll样受体(tlrs)、c型凝集素受体(clrs)，a1m2样受体(alrs)、rig样受体(rlrs)以及nod样受体(nlrs)。nlrs位于细胞内，除参与免疫防御外，其在炎症反应、早期胚胎发育等生物学过程中也发挥重要作用。根据n端结构域的不同，nlrs可分为nlra、nlrb、nlrc、nlrp、nlrx五类。nlrp亚家族是nlrs中最大的亚家族，共有14个成员(nlrp1-14)，其中nlrp1、nlrp3、nlrp6等成员可以参与炎症小体的形成。

2、炎症小体是一种多蛋白复合物，由传感器、接头蛋白和效应蛋白组成，与免疫反应、细胞焦亡，以及许多炎症性疾病有关。nlrp3炎症小体可以被多种刺激物激活，包括病毒、细菌等病原相关分子模式以及尿酸、atp、β-淀粉样蛋白等危险相关分子模式。nlrp3炎症小体与许多疾病的发病机制有关，如动脉粥样硬化、痛风、阿尔茨海默病等，已有研究表明nlrp3炎症小体在急性心肌梗死、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等疾病的病理调节过程中起关键作用。此外研究表明，nlrp3炎症小体与新型冠状病毒肺炎(corona virus disease2019,covid-19)也有密切关系。

3、目前已经有一些阻断il-1β的药物用于治疗与nlrp3相关的炎症疾病，但由于激活的nlrp3炎症体不仅产生il-1β，还可能产生如il-18等细胞因子，也可能导致nlrp3相关疾病。此外，il-1β的产生可通过其他炎症体或非炎症途径介导，这些针对il-1β的抑制剂有可能导致意外的免疫抑制反应。因此，仅针对nlrp3炎症小体的药物抑制剂可能是治疗包括：结肠炎、腹膜炎、角膜炎、痛风、高脂糖尿病等炎症相关疾病的更好选择。

技术实现思路

1、本发明发现一种新型哒嗪砜类衍生物，该化合物可抑制nod-like receptorprotein 3(nlrp3)炎症小体活性。

2、本发明提供了式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，x选自r9选自c1～c8烷基；

5、r1～r5独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、胺酰基，且r1～r5不同时为h；

6、r1～r5中，所述取代的c1～c8烷基、取代的c1～c8烷氧基的取代基选自卤素；

7、r6、r7独立地选自h、d、羟基、氰基、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、其中z选自ch2、o、s、s＝o、so2、nh、n-c1～c8烷基，或者r6和r7相连，并与主环哒嗪成取代或未取代的4～8元烷环、取代或未取代的4～8元烷杂环、取代或未取代的6元芳环、取代或未取代的5～6元芳杂环；

8、r6、r7中，所述取代的c1～c8烷基、取代的c1～c8烷氧基的取代基选自卤素；

9、r10、r11独立地选自h、c1～c8烷基、6～10元芳基、6～10元芳酰基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基；

10、r10、r11中，所述5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～3；

11、r12选自羟基、氨基、6～10元芳氨基、5～10元杂芳氨基；

12、r12中，所述5～10元杂芳氨基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～3；

13、r6、r7中，所述4～8元烷杂环中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～3；

14、r6、r7中，所述5～6元芳杂环中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～3；

15、r6、r7中，所述取代的4～8元烷环、取代的4～8元烷杂环、取代的6元芳环、取代的5～6元芳杂环的取代基选自c1～c8烷基、卤素；

16、r8选自h、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；

17、r8中，所述3～8元杂环烷基、5～10元杂芳基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～3；

18、r8中，所述取代的c1～c8烷基的取代基选自c1～c8烷氧羰基、

19、r8中，所述取代的3～8元环烷基、取代的3～8元杂环烷基、取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧羰基、

20、r13选自c1～c8烷氧羰基、n1、n2独立地选自1～4的整数。

21、其中，上述化合物，r1～r5中，所述取代的烷基、取代的烷氧基的取代基选自f。

22、其中，上述化合物中，r1～r5独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、胺酰基，且r1～r5不同时为h。

23、优选的，上述化合物中，r1～r5独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的c1～c4烷基、取代或未取代的c1～c4烷氧基、胺酰基，且r1～r5不同时为h。

24、更优选的，上述化合物中，r1～r5独立地选自h、d、cl、f、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺酰基，且r1～r5不同时为h。

25、最优选的，上述化合物中，r1选自h、d、cl、f、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺酰基，r2选自h，r3选自h、三氟甲基、f、cl，r4选自h、f，r5选自h，且r1～r5不同时为h。

26、其中，上述化合物中，r6、r7不与主环哒嗪成环时：r6、r7中，所述取代的烷基、取代的烷氧基的取代基选自f。

27、其中，上述化合物中，r6、r7不与主环哒嗪成环时：r6、r7独立地选自h、d、羟基、氰基、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、其中z选自ch2、o、s、s＝o、so2、nh、n-c1～c6烷基；r10、r11独立地选自h、c1～c6烷基、6～10元芳基、6～10元芳酰基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基；r10、r11中，所述5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～2；r12选自羟基、氨基、6～10元芳氨基、5～10元杂芳氨基；r12中，所述5～10元杂芳氨基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～2。

28、优选的，上述化合物中，r6、r7不与主环哒嗪成环时：r6、r7独立地选自h、d、羟基、氰基、取代或未取代的c1～c4烷基、取代或未取代的c1～c4烷氧基、其中z选自ch2、o、s、s＝o、so2、nh、n-c1～c4烷基；r10、r11独立地选自h、c1～c4烷基、6～10元芳基、6～10元芳酰基、5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基；r10、r11中，所述5～10元杂芳基、5～10元杂芳酰基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1；r12选自羟基、氨基、6～10元芳氨基、5～10元杂芳氨基；r12中，所述5～10元杂芳氨基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1。

29、更优选的，上述化合物中，r6、r7不与主环哒嗪成环时：r6、r7独立地选自h、d、羟基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、其中z选自ch2、o、s、s＝o、so2、nh、nch3；r10、r11独立地选自h、6元芳基、6元芳酰基；r12选自羟基、氨基、6元芳氨基。

30、最优选的，上述化合物中，r6、r7不与主环哒嗪成环时：r6选自h、d、甲基；r7选自h、d、羟基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、其中z选自ch2、o、s、s＝o、so2、nh、nch3；r10、r11独立地选自h、6元芳基、6元芳酰基；r12选自羟基、氨基、6元芳氨基。

31、其中，上述化合物中，r6、r7与主环哒嗪成环时：r6、r7中，所述取代的烷环、取代的烷杂环、取代的芳环、取代的芳杂环的取代基选自c1～c6烷基、卤素。

32、优选的，上述化合物中，r6、r7与主环哒嗪成环时：r6、r7中，所述取代的烷环、取代的烷杂环、取代的芳环、取代的芳杂环的取代基选自c1～c4烷基、f。

33、更优选的，上述化合物中，r6、r7与主环哒嗪成环时：r6、r7中，所述取代的烷环、取代的烷杂环、取代的芳环、取代的芳杂环的取代基选自甲基、f。

34、其中，上述化合物中，r6、r7与主环哒嗪成环时：r6、r7与主环哒嗪成取代或未取代的5～6元烷环、取代或未取代的5～6元烷杂环、取代或未取代的6元芳环、取代或未取代的5～6元芳杂环；r6、r7中，所述烷杂环中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～2；r6、r7中，所述芳杂环中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～2。

35、优选的，上述化合物中，r6、r7与主环哒嗪成环时：r6、r7与主环哒嗪所成的环选自：

36、

37、其中，上述化合物中，r8中，所述取代的烷基的取代基选自c1～c6烷氧羰基、r8中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧羰基、r13选自c1～c6烷氧羰基、n1、n2独立地选自1～3的整数。

38、优选的，上述化合物中，r8中，所述取代的烷基的取代基选自c1～c4烷氧羰基、r8中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自c1～c4烷基、c1～c4烷氧羰基、r13选自c1～c4烷氧羰基、n1、n2独立地选自1～2的整数。

39、更优选的，上述化合物中，r8中，所述取代的烷基的取代基选自叔丁氧羰基、氨基、甲氧羰基、r8中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基的取代基选自甲基、叔丁氧羰基。

40、其中，上述化合物中，r8选自h、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元杂环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；r8中，所述杂环烷基、杂芳基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～2。

41、优选的，上述化合物中，r8选自h、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元杂环烷基、取代或未取代的6元芳基、取代或未取代的5元杂芳基；r8中，所述杂环烷基、杂芳基中杂原子选自o、s、n，杂原子个数为1～2。

42、更优选的，上述化合物中，r8选自h、

43、

44、最优选的，上述化合物中，式ⅰ中，选自

45、

46、

47、本发明还提供了一些具体的化合物，其结构式如下：

48、

49、

50、

51、本发明还提供了一种药物组合物，其由上述化合物及其药学上可接受的盐为活性成分，添加药学上可接受的辅助性成分组成。

52、本发明还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备治疗和/或预防nlrp3炎症相关疾病的药物中的用途。

53、本发明还提供了在制备nlrp3抑制剂中的用途。本发明化合物制备仅针对nlrp3炎症小体的药物抑制剂，为质量结肠炎、腹膜炎、角膜炎、痛风、高脂糖尿病等炎症相关疾病的更好选择。

54、术语定义：

55、本发明提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。

56、术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。c1～c6烷基的实例包括但不限于甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。

57、术语“环烷基”是指不包含杂原子的饱和的环状烃基，其可以是单环结构，也可以是多环结构(如桥环结构或螺环结构)，例如：环丙烷基(3元)、环己烷基(6元)。

58、术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠环基团，芳基可以是完全芳香族的基团，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基等。芳基中的碳原子可以被杂原子取代，杂原子选自硫、氧和/或氮，例如噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、喹啉、吲哚等

59、术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)、碘(i)。

60、术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

61、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐，优选无机盐、药学上可接受的无毒的酸形成的盐，包括但不限于，与氨基反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硝酸盐,有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、盐酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、甲酸盐、硼酸盐、樟脑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐等。

62、本发明所述药学上可接受的辅助性成分，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，所述的辅助性成分如环糊精、精氨酸或葡甲胺。所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(c1-4烷基)-α-环糊精、(c1-4烷基)-β-环糊精、(c1-4烷基)-γ-环糊精、(羟基-c1-4烷基)-α-环糊精、(羟基-c1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-c1-4烷基)-γ-环糊精、(羧基-c1-4烷基)-α-环糊精、(羧基-c1-4烷基)-β-环糊精、(羧基-c1-4烷基)-γ-环糊精、α-环糊精的糖类醚、β-环糊精的糖类醚、γ-环糊精的糖类醚、α-环糊精的磺丁基醚、β-环糊精的磺丁基醚和γ-环糊精的磺丁基醚。所述的辅助性成分还包含医学上可接受的载体、佐剂或媒剂。可用于药学上可接受的药物组合物还离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵凝脂；缓冲物质包括磷酸盐、甘氨酸、精氨酸、山梨酸等。

63、有益效果：

64、本发明提供了一类新型哒嗪砜类衍生物，这些化合物可抑制nod-like receptorprotein 3炎症小体活性，为nlrp3小分子抑制剂的开发提供了新的选择。