一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

本发明属于医药，具体涉及一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、由于抗生素的大量使用以及新型抗生素研发的迟缓，细菌耐药性目前已经对全球公众健康以及经济发展产生了巨大威胁。氟喹诺酮类抗菌药是一类具广谱杀菌活性的合成抗生素，可抑制革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，包括厌氧菌。经过50多年的发展，其已经己成为继头孢菌素之后目前临床上使用最为广泛的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物。然而，随着这类药物的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性逐年增加，己成为世界范围的棘手问题，甚至出现了抗生素限制使用(限抗)的问题。最近几年许多新型的氟喹诺酮类药物(如德拉沙星、非那沙星、奈诺沙星等)已被批准或正在进行后期临床开发。新一代喹诺酮类药物的研究和临床结果表明氟喹诺酮类药物结构中不同取代基的组合，会带来抗菌活性和抗耐药性的极大改善(j.antibiot.2016,70,3-24；med.chem.commun.2019,10,1719-1739)。因此为应对细菌耐药性的快速增长，加快新型氟喹诺酮类抗菌药研发进程是一种可行的途径。

2、喹诺酮类化合物的结构分析可望提供一些设计和合成的新灵感。分析喹诺酮类药物的结构，新一代抗耐药喹诺酮类药物都是在喹诺酮母核结构几个位置进行新结构模块的引入或不同结构模块的重新组合来增强其抗菌活性和抗耐药性。例如第二代喹诺酮类药物中在诺氟沙星的基础上将n-1位的乙基替换为环丙基得到环丙沙星，增强了抗菌活性；第三代喹诺酮类药物主要是将c-7位的哌嗪替换为甲基取代哌嗪和吡咯烷基，n-1位扩展到了大分子表面积的芳香基团；第四代和最新上市的喹诺酮类药物丰富了c-7位取代基的种类，在吡咯烷基上增加一个氮杂双环基团和一个庞大的侧链，此外在c-5和c-8位引入更多的基团，n-1位也第一次出现了取代吡啶的结构。对于喹诺酮类抗生素，修饰位点最多的位置是n-1位，c-7位和c-8位，因此通过对一些不同结构模块的重新组合(如加替沙星、克林沙星)或者引入一些全新的结构模块(如莫西沙星、德拉沙星)，构建结构多样、数量充足的实体化合物库，再通过活性筛选寻找活性分子或抗耐药分子，这种方法将会对新一代抗耐药喹诺酮类药物的发现提供巨大的机会。

3、本发明是在此思想指导下，合成了数量庞大的喹诺酮类化合物库，并进行筛选，发现了部分新颖且活性较好的化合物。我们认为这是发现新型抗耐药菌化合物结构的新策略。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明的目的一在于提供一种氟喹诺酮类化合物及其盐或水合物或药学上可接受的载体，目的二在于提供所述氟喹诺酮类化合物的制备方法，目的三在于提供一种药物组合物，目的四在于提供所述氟喹诺酮类化合物在抗菌方面的应用。本发明设计、合成具有良好的抗耐药菌活性的氟喹喏酮类化合物，所制备的化合物在抗菌活性测试中显现良好的结果。

2、为了实现上述目的，本发明采用的具体方案为：

3、一种氟喹诺酮类化合物及其盐或水合物或药学上可接受的载体，所述氟喹诺酮类化合物具有如下结构通式：式中，r选自c2～c6的直链烷基、2-氟乙基、2-氟环丙基、取代芳基、取代吡啶基；a选自ch、c-卤原子、c-烷氧基、c-氰基、c-硝基、c-氨基、n；其中a为n时，r不为乙基、4-羟基苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、3,5二氟-2-吡啶基、2,4-二氟-5-氨基苯基；a为ch时，r不为乙基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；a为c-f时，r不为乙基、2-氟乙基、2,4-二氟-5-氨基-苯基；a为c-cl时，r不为4-硝基-2-吡啶基；a为c-och3时，r不为2-氟乙基。

4、作为进一步优选，r选自c2～c4的直链烷基、2-氟乙基、(2s)-2-氟环丙基、氟代芳基、取代的2-吡啶基；a选自ch、c-卤原子、c-烷氧基、c-氰基、n。

5、作为更进一步优选，r选自乙基、2-氟乙基、(2s)-2-氟环丙基、2,4-二氟苯基、2-吡啶基、3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基；a选自ch、c-卤原子、c-och3、c-氰基、n。

6、作为再进一步优选，r选自乙基、2-氟乙基、(2s)-2-氟环丙基、2,4-二氟苯基、2-吡啶基、3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基；a选自ch、ccl、cf、c-och3或n。

7、更进一步地，所述氟喹诺酮类化合物选自如下化合物：

8、化合物1：1-(2-氟乙基)-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

9、

10、化合物2：1-((2s)-2-氟环丙基)-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，，结构式为：

11、

12、化合物3：1-(2-吡啶基)-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

13、

14、化合物4：1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

15、

16、化合物5：1-乙基-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-((3s)-3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

17、

18、化合物6：1-乙基-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-((3r)-3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

19、

20、化合物7：1-(2-氟乙基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

21、

22、化合物8：1-((2s)-2-氟环丙基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-((3s)-3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

23、

24、化合物9：1-((2s)-2-氟环丙基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-((3r)-3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

25、

26、化合物10：1-(2,4-二氟苯基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

27、

28、化合物11：1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

29、

30、化合物12：1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-((3s)-3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

31、

32、化合物13：1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3(3r)-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

33、

34、化合物14：1-((2s)-2-氟环丙基)-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

35、

36、化合物15：1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

37、

38、化合物16：1-(2-吡啶基)-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

39、

40、化合物17：1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

41、

42、化合物18：1-乙基-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

43、

44、化合物19：1-((2s)-2-氟环丙基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

45、

46、化合物20：1-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

47、

48、化合物21：1-(2-吡啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

49、

50、化合物22：1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为：

51、

52、化合物23：1-(2-氟乙基)-6-氟-7-((3s)-3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸，结构式为：

53、

54、化合物24：1-(2-氟乙基)-6-氟-7-((3r)-3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸，结构式为：

55、

56、化合物25：1-((2s)-2-氟环丙基)-6-氟-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸，结构式为：

57、

58、化合物26：1-(2-吡啶基)-6-氟-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸，结构式为：

59、

60、化合物27：1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸，结构式为：

61、

62、第二方面，本发明所述氟喹喏酮类化合物按照以下反应路线合成得到：

63、

64、所述反应路线是取代的苯甲酰氯和n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯发生加成偶联反应后，再与各种伯胺进行取代反应，随后通过分子内亲核取代进行环合，再水解得到化合物v，最后通过与3-羟基吡咯烷进行芳香亲核取代反应后得到目标产物氟喹诺酮类化合物。

65、第三方面，一种药物组合物，包含上述的氟喹喏酮类化合物及其盐或水合物或药学上可接受的载体。

66、第四方面，上述的氟喹诺酮类化合物及其盐或水合物或药学上可接受的载体，或药物组合物在制备抗耐菌药物中的应用。

67、进一步地，所述菌为细菌或真菌。更进一步地，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌(高耐)、沙门氏菌、沙门氏菌(高耐)、藤黄微球菌、粪肠球菌、粪肠球菌(高耐)、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(高耐)和变形杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌和/或假丝酵母菌。

68、有益效果：本发明的喹诺酮类化合物杀菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌等细菌或其高耐药菌具有非常好的抑制或杀菌活性；这些化合物在很低的剂量下就可以获得很好的防治效果。此外，本发明化合物制备步骤简单，收率较高，因此具有较好的应用前景。