本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型shp2磷酸酶抑制剂及其制备方法与用途。
背景技术：
1、本发明通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为shp2磷酸酶抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
2、shp2是由ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，含有两个n-末端src同源2(sh2)结构域，蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp)结构域和序列不良的c-末端。x射线晶体学研究表明，shp2通过使用n-末端sh2结构域阻断对ptp结构域上的催化位点的接近来抑制其自身的磷酸酶活性。已经证明双磷酸酪氨酰蛋白或肽(例如 irs-1)与shp2的sh2结构域结合，破坏n-末端sh2-ptp域相互作用。该结合允许底物进入催化位点并激活磷酸酶。
3、shp2被rtk募集以诱导细胞信号传导，并参与多个细胞内致癌信号传导级联反应，例如jak / stat，pi3k / akt，ras / raf / mapk，pd-1 / pd-l1 ，以及mtor途径。其中将胞外信号传导到核内的关键gtp酶ras，被shp2调节(衔接子/支架蛋白中的酪氨酸去磷酸化)成为活化状态的gtp结合模式发挥致癌作用；另一方面，在获得性耐药中shp2对ras信号激活促进了信号通路的代偿性激活(如mek的负反馈调节激活rtk，活化shp2从而激活下游通路)，在这种情况下，对shp2的抑制作用可以消除ras / raf / erk途径的重新激活，并代表一种潜在的治疗策略，作为一种新的解决rtk耐药问题的策略。
4、而且，ptpn11中导致shp2过度活化的种系或体细胞突变已在多种病理生理状态中被鉴定：发育障碍noonan综合征，血液系统恶性肿瘤包括青少年髓单核细胞白血病，骨髓增生异常综合征，b细胞急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病和低频实体瘤。因此，对于发展治疗各种疾病的新疗法而言，shp2这一最新高吸引力靶点之一。
5、已经公开的shp2靶点的相关研究的专利申请有；目前已有在临床阶段的shp2磷酸酶抑制剂有：诺华的tno155和jacobio的jab-3068，这两个均在ii期临床阶段。尚无上市的该靶点产品。因此，开发更高效抑制该靶点的抑制剂是具有十分重要意义。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本发明提供如下化合物或者其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、多晶型物或异构体，
2、
3、本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的发明化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，本公开中治疗有效量的剂量可选0.1-2000mg。
4、本公开还涉及一种制备所述药物组合物的方法，其包括发明化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，或通式所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
5、本公开进一步涉及发明化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备shp2抑制剂中的用途。
6、本公开进一步涉及发明化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体，非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备由shp2活性介导的疾病或病症的用途。
7、本公开进一步涉及发明化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在作为shp2抑制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
8、本公开一步涉及通式发明化合物，或其互变异构体，内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制预防或者治疗努南综合征、豹皮综合征、幼年性骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、头癌、胰腺癌、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤药物中的用途。
9、本公开进一步涉及发明化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体，对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
10、本公开还涉及发明化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其作为shp2抑制剂。
11、本公开还涉及发明化合物或其互变异构体、内消旋体外消旋体、对映异构体、非对映异构体，阻转异构体或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为shp2抑制剂用于预防和/或治疗肿瘤或癌症。
12、本公开还涉及一种治疗预防和/或治疗肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的作为shp2抑制剂的通式所示的化合物，或其互变异构体内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂糖锭剂，锭剂、水或油悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或剂可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分:甜味剂，娇味剂，着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂，片剂含有活性成分和用于混合的适制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
13、也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
14、水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
15、油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氢化保存这些组合物。
16、本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式油相可以是植物油，或矿物油或其混合物适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中，或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置这种装置的实例是deltec cadd-plus. tm. 5400型静脉注射泵。
17、本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混液，无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注叶溶液或混悬液，此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质，为此目的，使用任何调和固定油此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
18、可按用于直肠的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
19、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食，给药时间给药方式、排泄的速率、药物的组合等;另外，最佳的治疗方式如治疗的模式，发明化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
20、因此，在本技术中当提及“化合物”、“本发明化合物”或“本发明所化合物”时，包括所有所述化合物形式、例如其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异体及其混合物。
21、在本文中、术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤(例如癌症)。
22、在本文中，术语“癌症”包括shp2磷酸酶参与其发生的各种恶性肿瘤、包括但不限于非小细胞肺癌、食管癌、黑色素瘤、横纹肌肉榴、细胞癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌卵巢癌、子宫膜癌、宫颈癌、胃癌、结癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肝癌(例如肝细胞癌)，更具体为肝癌、胃癌和膀胱癌。
23、本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
24、本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶型格形态，本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多品型态或其混合物。
25、本发明化合物的中间体化合物及其多品形物也在本发明的范围内。
26、结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物，本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合成的合体。
27、溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
28、本文所用的跟制剂，组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
29、本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
30、“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂等渗剂、溶剂、或乳化剂。
31、文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物，哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛，马、绵羊，山羊，猪；家养动物，例如兔，狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
32、本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病病症的治疗，包括
33、(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴露在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
34、(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
35、(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退缓；
36、(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
37、本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
38、本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法这些方法。包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。