血脂多基因遗传风险评分及其应用

本发明是关于一种血脂多基因遗传风险评分及其应用。

背景技术：

1、血脂是动脉粥样硬化的主要原因。低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)是致动脉粥样硬化性胆固醇的主要形式，此外，甘油三酯(tg)也可通过富含tg的脂蛋白在促心血管疾病中发挥重要作用。因此，血脂控制是心血管疾病一级预防的基础。

2、目前血脂控制更多关注高血脂水平的个体，然而，一旦个体出现血脂异常，则很难逆转这一不良状态以及随后而来的心血管不良效应，因此，识别潜在高危个体，尽早开展针对性的零级预防至关重要。

技术实现思路

1、本发明的一个目的在于提供一种血脂异常风险相关单核苷酸多态性位点及评估系统。

2、本发明发明人在研究中构建了血脂prs评分，明确prs与血脂水平、血脂年均变化量及血脂异常发病风险的关系，可以为prs用于血脂高风险个体的早期筛查和评估提供证据。同时，发明人还在研究中明确了血脂年均变化量随年龄的动态变化趋势，有助于发现血脂快速改变的关键年龄窗口，进而确定潜在的预防关键期，并在个体血脂水平尚处于正常水平时提前实施干预。

3、具体而言，一方面，本发明提供了检测个体信息的试剂在制备评估血脂异常风险的检测装置中的应用，其中，所述个体信息包括以下一组或多组单核苷酸多态性位点信息：

4、组i：rs1077834、rs10889353、rs11136341、rs1129555、rs11557092、rs1169288、rs117711462、rs12027135、rs12042319、rs12453914、rs1260326、rs12740374、rs12927205、rs13277801、rs13306194、rs1367117、rs1495741、rs151193009、rs1532085、rs17122278、rs17358402、rs174546、rs174547、rs1800588、rs1883025、rs2000999、rs200990725、rs2043085、rs2066714、rs2081687、rs2230808、rs2297991、rs247616、rs2575876、rs2642442、rs312949、rs3846663、rs4377290、rs439401、rs4883201、rs4939883、rs507666、rs579459、rs58542926、rs651821、rs6871667、rs6882076、rs7185272、rs7258950、rs72654473、rs7306523、rs737337、rs7525649、rs7616006、rs769449、rs7770628、rs7965082、rs9357121、rs9376090、rs9390698；

5、组ii：rs10096633、rs1037814、rs10889353、rs12042319、rs1260326、rs130071、rs13306194、rs1495741、rs1532085、rs157582、rs16990971、rs17145738、rs174546、rs174547、rs1800234、rs1800588、rs180327、rs1832007、rs2043085、rs2068888、rs2075260、rs2075291、rs2081687、rs2144300、rs3129853、rs35332062、rs439401、rs4719841、rs58542926、rs651821、rs6818397、rs6831256、rs6882076、rs6905288、rs72654473、rs738409、rs7499892、rs769449、rs7897379、rs995000；

6、组iii：rs11125936、rs11136341、rs1129555、rs11557092、rs1169288、rs117711462、rs12027135、rs12453914、rs12740374、rs12927205、rs13277801、rs13306194、rs1367117、rs151193009、rs17135399、rs17358402、rs191835914、rs2000999、rs200990725、rs2081687、rs2328223、rs2642442、rs312949、rs3846663、rs4302748、rs507666、rs579459、rs58542926、rs6065311、rs6871667、rs6882076、rs7185272、rs7258950、rs7306523、rs737337、rs7499892、rs7525649、rs769449、rs7770628、rs7901016、rs7965082、rs9357121、rs9390698、rs9534262；

7、组iv：rs10096633、rs10773003、rs1077834、rs11869286、rs12718465、rs12801636、rs12970066、rs13702、rs148910227、rs1532085、rs1689800、rs17145738、rs174546、rs174547、rs17695224、rs1800588、rs180327、rs181359、rs181360、rs1883025、rs2000813、rs2043085、rs2066714、rs2068888、rs2075291、rs2156552、rs2230808、rs2245019、rs2292318、rs2296172、rs2297991、rs2303790、rs247616、rs2575876、rs2925979、rs2972143、rs326214、rs3785100、rs4129767、rs4142995、rs4148008、rs439401、rs4883263、rs4917014、rs4939883、rs499974、rs634501、rs651821、rs671、rs6905288、rs702485、rs7134594、rs7208487、rs737337、rs7499892、rs769449、rs838880、rs884366、rs9593。

8、另一方面，本发明还提供了一种，评估血脂异常风险的方法，其包括：检测个体信息；依据检测结果评估个体血脂异常风险。其中，所述个体信息包括所述组i、组ii、组iii、组iv中一组或多组单核苷酸多态性位点信息。

9、根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述个体来自东亚人群。

10、根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述血脂异常风险包括以下至少一种情况：

11、血脂指标水平；

12、血脂指标年均变化量；和/或

13、血脂指标异常发病风险。

14、根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述血脂指标包括：总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)和/或高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)。

15、根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述血脂指标异常发病风险包括：高tc血症发病风险、高tg血症发病风险、高ldl-c血症发病风险和/或低hdl-c血症发病风险。

16、根据本发明的具体实施方案，本发明中，组i单核苷酸多态性位点信息用于评估tc水平、tc年均变化量和/或高tc血症发病风险。

17、根据本发明的具体实施方案，本发明中，组ii单核苷酸多态性位点信息用于评估tg水平、tg年均变化量和/或高tg血症发病风险。

18、根据本发明的具体实施方案，本发明中，组iii单核苷酸多态性位点信息用于评估ldl-c水平、ldl-c年均变化量和/或高ldl-c血症发病风险。

19、根据本发明的具体实施方案，本发明中，组iv单核苷酸多态性位点信息用于评估hdl-c水平、hdl-c年均变化量和/或低hdl-c血症发病风险。

20、根据本发明的一些具体实施方案，本发明中是通过检测组i、组ii、组iii、组iv全部单核苷酸多态性位点信息以评估个体血脂异常风险。即，所述个体信息包括以下单核苷酸多态性位点信息：rs10096633、rs1037814、rs10773003、rs1077834、rs10889353、rs11125936、rs11136341、rs1129555、rs11557092、rs1169288、rs117711462、rs11869286、rs12027135、rs12042319、rs12453914、rs1260326、rs12718465、rs12740374、rs12801636、rs12927205、rs12970066、rs130071、rs13277801、rs13306194、rs1367117、rs13702、rs148910227、rs1495741、rs151193009、rs1532085、rs157582、rs1689800、rs16990971、rs17122278、rs17135399、rs17145738、rs17358402、rs174546、rs174547、rs17695224、rs1800234、rs1800588、rs180327、rs181359、rs181360、rs1832007、rs1883025、rs191835914、rs2000813、rs2000999、rs200990725、rs2043085、rs2066714、rs2068888、rs2075260、rs2075291、rs2081687、rs2144300、rs2156552、rs2230808、rs2245019、rs2292318、rs2296172、rs2297991、rs2303790、rs2328223、rs247616、rs2575876、rs2642442、rs2925979、rs2972143、rs312949、rs3129853、rs326214、rs35332062、rs3785100、rs3846663、rs4129767、rs4142995、rs4148008、rs4302748、rs4377290、rs439401、rs4719841、rs4883201、rs4883263、rs4917014、rs4939883、rs499974、rs507666、rs579459、rs58542926、rs6065311、rs634501、rs651821、rs671、rs6818397、rs6831256、rs6871667、rs6882076、rs6905288、rs702485、rs7134594、rs7185272、rs7208487、rs7258950、rs72654473、rs7306523、rs737337、rs738409、rs7499892、rs7525649、rs7616006、rs769449、rs7770628、rs7897379、rs7901016、rs7965082、rs838880、rs884366、rs9357121、rs9376090、rs9390698、rs9534262、rs9593、rs995000。

21、本发明中，可以采用领域中任何可行的检测方法检测所述个体信息。例如，可使用多重pcr靶向扩增子测序技术对来自个体的离体dna样本进行基因分型，获得各单核苷酸多态性位点的基因型信息。本发明中，所述检测个体信息的试剂即包括所述检测方法中用到的试剂材料等。

22、根据本发明的具体实施方案，本发明中，根据各单核苷酸多态性位点的信息获得符合以下计算方式的血脂多基因遗传风险评分(polygenic risk score，prs)：

23、

24、其中i表示snp位点，m表示snp位点的总数，β表示该snp位点对于血脂性状的效应，j表示该snp位点的基因型，用0、1、2表征没有突变、杂合突变和纯合突变，prs值即为所有血脂相关位点效应值的总和。

25、根据本发明的具体实施方案，本发明中，各snp的效应值参见表2所示。

26、根据本发明的具体实施方案，本发明中，血脂指标prs评分越高，血脂指标水平越高。

27、根据本发明的具体实施方案，本发明中，血脂指标prs评分越高，血脂指标年均变化量越大。

28、根据本发明的具体实施方案，本发明中，血脂指标prs评分越高，血脂指标异常发病风险越高。

29、另一方面，本发明还提供了一种血脂异常风险评估装置，其包括检测单元和数据分析单元，其中：

30、所述检测单元用于检测来自待测个体信息，获得检测结果；其中，所述个体信息为前述的个体信息；

31、所述数据分析单元用于对检测单元的检测结果进行分析处理。

32、根据本发明的具体实施方案，本发的血脂异常风险评估装置，其中，所述数据分析单元对检测单元的检测结果进行分析处理时，包括：将所述单核苷酸多态性位点的检测结果配以权重系数，以计算所述待测个体的血脂指标prs评分。

33、根据本发明的具体实施方案，本发明的血脂异常风险评估装置，其中，所述数据分析单元还包括：

34、输出模块，用于接收血脂指标prs评分信息，并输出为血脂异常风险诊断分类结果。

35、另一方面，本发明还提供了一种计算机存储介质，所述计算机存储介质存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令被执行时实现：基于待测个体信息获得个体血脂异常风险评估结果。其中，所述个体信息如前所述。

36、另一方面，本发明还提供了一种计算机设备，其包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，其中，所述处理器执行所述计算机程序时实现：基于待测个体信息获得个体血脂异常风险评估结果。其中，所述个体信息如前所述。

37、在本发明的具体实施方案中，本发明基于大规模人群重复测量的纵向队列进行了研究分析。该队列来自中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测研究(china-par)，最早建立于1998年，随访至2020年，包括4次血脂重复测量数据。本研究涉及47 691名参与者，在排除未能随访到或患有主要慢性疾病者，以及在基线和随后的任何一次随访调查中均无血脂测量者后，最终剩余37 317人用于分析。本发明基于126种血脂相关基因变异构建了适合东亚人群的四项血脂指标的多基因遗传风险评分，并且评估了其与血脂水平、年均变化量及血脂异常发病风险的关系。结果显示，随着prs的升高，总胆固醇(tc)、tg、ldl-c和高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)水平均呈现明显的上升趋势。例如，与一般人群(tc-prs处于40％-49％的人群)相比，tc-prs评分处于<10％、10％-19％、20％-29％、30％-39％人群tc水平平均下降-15.5(95％ci：-16.8,-14.2)mg/dl、-7.90(95％ci：-9.21,-6.59)mg/dl、-5.99(95％ci：-7.28,-4.71)mg/dl和-2.70(95％ci：-4.00,-1.39)mg/dl，而评分处于60％-69％、70％-79％、80％-89％和≥90％人群tc水平平均升高1.62(95％ci：0.30,2.93)mg/dl、4.44(95％ci：3.14,5.74)mg/dl、6.43(95％ci：5.11,7.76)mg/dl和11.00(95％ci：9.65,12.35)mg/dl，男女情况类似。随着多基因遗传风险水平的升高，tc、tg、ldl-c和hdl-c年均变化量也呈现明显的升高趋势。例如，与一般人群(tc-prs处于40％-49％的人群)相比，tc-prs处于<10％、10％-19％、20％-29％人群tc年均变化量平均下降-1.01(95％ci：-1.19,-0.83)mg/dl、-0.57(95％ci：-0.74,-0.40)mg/dl和-0.47(95％ci：-0.64,-0.30)mg/dl，而评分处于70％-79％、80％-89％和≥90％人群tc年均变化量平均升高0.28(95％ci：0.11,0.46)mg/dl、0.34(95％ci：0.16,0.51)mg/dl和0.67(95％ci：0.49,0.85)mg/dl。多基因遗传风险较低群体的血脂水平倾向于向更低的水平改变，而多基因风险较高群体的血脂水平以更大的速度向更高的水平发展，如prs处于<10％的人群，tc、tg、ldl-c和hdl-c的年均变化量分别为-0.39(95％ci：-0.52,-0.26)mg/dl、-1.82(95％ci：-2.10,-1.53)mg/dl、-0.33(95％ci：-0.44,-0.23)mg/dl和-0.19(95％ci：-0.24,-0.14)mg/dl，而评分处于≥90％的人群的年均变化量高达1.29(95％ci：1.16,1.42)mg/dl、4.92(95％ci：4.37,5.47)mg/dl、0.80(95％ci：0.69,0.92)mg/dl和0.58(95％ci：0.53,0.63)mg/dl。年龄也与血脂年均变化量显著相关，但这种相关性在男女性中明显不同，男性中，tc、tg和ldl-c年均变化量随着年龄的增长而降低，而女性则呈现倒v型关系，在40-49岁年龄段年均变化量最大。女性hdl-c年均变化量在60岁以后显著增加。40岁以上人群中，女性tc、tg和ldl-c年均变化量均明显高于男性。另外，无论在男女性还是各年龄组中，四个血脂指标的年均变化量均与遗传风险正相关。随着多基因遗传风险的增加，高tc血症、高tg血症、高ldl-c血症的发病风险逐渐增加，而低hdl-c血症的发病风险逐渐降低。例如，与一般人群(tc-prs处于40％-49％的人群)相比，评分处于<10％、10％-19％和20％-29％人群高tc血症发病风险分别下降27％、30％和24％，而评分处于80％-89％和≥90％人群高tc血症发病风险分别升高25％和46％。男女性中结果相似。这项研究的结果具有重要的临床意义。

38、综上所述，本发明发现血脂prs与血脂水平、血脂变化和血脂异常发病风险正相关，同时还确定了血脂年均变化量和年龄之间的关系存在性别差异，随着年龄的增长，男性血脂年均变化量呈逐渐下降的趋势，而在女性中呈倒v型关系。当前研究使用东亚人群中126种与血脂性状相关的显著遗传变异构建了prs，通过重复血脂测量大样本数据，全面评估了prs与血脂水平、血脂变化及血脂异常发病风险的关联。结果表明，多基因遗传风险可以预测血脂水平、血脂变化及血脂异常发病风险的高低，多基因遗传风险较低个体中的血脂水平更低、年均变化量更小、发病风险更低，而遗传风险较高个体中的血脂水平更高、年均变化量更大、血脂异常发病风险更高。因此，应该更多地关注遗传风险较高人群(尤其是遗传风险≥80％的人群)，以便从血脂管理中获得最大的潜在健康益处。考虑到中国血脂异常的治疗率和控制率极低，因此建议应用多基因风险评分促使高风险人群严格坚持健康的生活方式改变。

39、整体而言，本发明发现血脂水平、年均变化量及血脂异常发病风险与多基因遗传风险显著相关，阐明了中国成年人的血脂年均变化量与年龄及遗传风险的关系。提示血脂的预防策略应聚焦高遗传风险个体以及处于关键年龄窗口期的个体，建议在血脂防治中，利用遗传风险，考虑关键年龄窗口期，以此来优化血脂的精确预防策略，降低随后的心血管疾病负担。