一种3,5-二羟基甲苯的制备方法与流程

本发明涉及化学合成领域，公开了一种3，5-二羟基甲苯的制备方法。

背景技术：

1、3，5-二羟基甲苯是一种具有广泛的应用的化学物质，如(1)合成联香豆素化合物和白藜芦醇等物质的重要原料；(2)作为显色剂应用于糖的测定和锑、铬、硝酸盐、亚硝酸盐等的检测；(3)苔黑酚类药物具有优异的抗真菌和抗细菌活性；(4)苔黑酚是一种天然抗氧化剂；(5)苔黑酚能够合成高性能炸药二氨基三销基甲苯(datnt)；(6)大麻素(thcc)的制备原料。

2、而现有的合成路线主要包括如下：

3、现有技术方案一：

4、

5、joseph h.chan(j.med.chem.2001，44，12，1866-1882)，和粟璐(上海工业，2009，(3)：6-10)等以对甲苯胺为原料，经溴化/磺化、重氮化脱胺基和催化氢解等步骤得到3，5-二羟基甲苯，路线合成步骤较长，条件苛刻，合成难度大，不适合工业化生产。

6、现有技术方案二：

7、

8、①雷英杰等在《精细石油化工》提供了一种以双乙烯酮与乙酰乙酸乙酯为原料，经环合、水解脱羧获得目标产品的方案，本路线合成步骤不长，但原料价格昂贵，副反应多，总收率偏低，约10％，且分离提纯难度大。

9、②nagalatha，g.等在tetrahedron lett.，82，153410；2021中提供了一种以乙酰乙酸乙酯为原料经环合、水解脱羧等步骤获得目标产品的方案，本路线相对较短，但条件苛刻，涉及超低温反应，涉及正丁基锂等易燃易爆危险金属试剂的使用，不适合工业化生产。

10、③devi等在synth.commun.23(4)，509-515(1993)中提供了一种利用α，β-不饱和酮和成法制备目标产品的方案，需要依次经历溴化、脱羧反应和芳构化反应等关键步骤，本路线过程繁琐，需要多次的蒸馏和萃取，反应过程中涉及较多副反应，整体收率偏低。

11、现有技术方案三：

12、

13、anker等在j.chem.soc.，1945，311-313中率先提供了一种以巴豆酸乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料，在乙醇钠的作用下经历michael加成，claisen缩合发生环合反应，再经历溴化反应，加氢脱溴，水解脱羧等步骤获得目标产物的方案，文献总收率约40％，整体收率偏低。合成步骤长，条件苛刻。巴豆酸乙酯价格高昂，不属于廉价易得的大宗化工原料，关键试剂如溴素等污染及腐蚀性极大，后处理溶剂氯仿和乙醚等属于易制毒化学品，加氢还原过程需用到贵金属催化剂。工艺整体不够绿色环保，条件苛刻，不适合工业化生产。

技术实现思路

1、针对现有技术中，整体收率低，合成步骤长，合成路径中使用的溴、碘单质腐蚀性大，部分步骤需要使用到危险品正丁基锂，易制毒化学品与贵金属催化剂等的缺陷，

2、本发明第一方面提出一种3，5-二羟基甲苯的合成方法，包括，

3、化合物(iii)溶于有机溶剂，40-120℃下经催化完成芳构化反应，如式(a)，

4、

5、所述化合物(iv)作为反应底物，合成化合物(vi)

6、在一些实施例中，所述化合物(iii)合成化合物(iv)中，所述催化剂包括，n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种。

7、在一些实施例中，所述化合物(iii)合成化合物(iv)中，所述有机溶剂为环丁砜、硝基甲烷、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙二醇二甲醚、四氯化碳与1，4-二氧六环中的一种或多种。

8、在一些实施例中，所述1l有机溶剂中所述化合物(iii)的投料摩尔数为1.1～1.5mol。在一些优选实施例中所述1l有机溶剂中所述化合物(iii)的投料摩尔数为1.17mol。

9、在一些实施例中，所述化合物(iii)合成化合物(iv)中，所述化合物(iii)与催化剂的投料摩尔比为2：3～5：4。在一些优选实施例中，所述化合物(iii)合成化合物(iv)中，所述化合物(iii)与催化剂的投料摩尔比为1：1。

10、在一些实施例中，所述化合物(iii)合成化合物(iv)中，所述反应温度为60～90℃。

11、在一些优选实施例中，所述化合物(iii)合成化合物(iv)中，所述反应温度70℃。

12、在一些实施例中，所述3，5-二羟基甲苯的合成方法中，所述化合物(iii)的合成包括，乙酰乙酸甲酯的醇溶液与化合物(ii)在甲醇钠参与下反应生成化合物(iii)，如式(b)，

13、

14、在一些实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述醇为甲醇、乙醇与异丙醇的一种或多种。

15、在一些实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述1l醇溶液中所述乙酰乙酸甲酯的投料摩尔数为1～2mol。在一些优选实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述1l醇溶液中所述乙酰乙酸甲酯的投料摩尔数为1.5mol。

16、在一些实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的投料摩尔比为2∶3～3：，优选3∶4。

17、在一些实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述甲醇钠与化合物(iii)投料摩尔比为1∶1～3∶1。在一些优选实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述甲醇钠与化合物(iii)投料摩尔比为2∶1。

18、在一些实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述反应温度为30～80℃。在一些优选实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述反应温度为50℃。

19、在一些实施例中，所述化合物(ii)合成化合物(iii)中，所述甲醇钠添加方式包括，

20、s1：间隔30min添加5～10％乙酰乙酸甲酯的摩尔数的甲醇钠，控制温度小于50℃，

21、s2：判断乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的投料摩尔比是否超过3∶4，如未超过，则返回执行s1。在一些实施例中，所述3，5-二羟基甲苯的合成方法中，所述化合物(ii)的合成方法包括，化合物(i)在有机溶剂中与磷酰基乙酸三乙酯、碱反应，如式(c)，

22、

23、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述磷酰基乙酸三乙酯与碱的投料摩尔比为1∶1～1∶1.2。在一些优选实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述磷酰基乙酸三乙酯与碱的投料摩尔比为1∶1。

24、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中所述磷酰基乙酸三乙酯的投料摩尔数为5～6mol。在一些优选实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中所述磷酰基乙酸三乙酯的投料摩尔数为5.4mol。

25、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中所述叔丁醇钾的投料摩尔数为4～6mol。在一些优选实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中所述叔丁醇钾的投料摩尔数为5.5mol。

26、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述化合物(i)与磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，优选1∶1.2。

27、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述碱为叔丁醇钾。

28、在一些实施例中，所述3，5-二羟基甲苯的合成方法中，所述化合物(ii)的合成方法包括，化合物(i)与甲氧甲酰基甲基三苯基溴化膦、碱在有机溶剂中反应，如式(d)，

29、

30、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述碱为叔丁醇钾。

31、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述甲氧甲酰基甲基三苯基溴化膦与碱的投料摩尔比为(1～2)∶1，优选1∶1。

32、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中投料所述甲氧甲酰基甲基三苯基溴化膦5.2～5.6mol。

33、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中投料所述碱5～6mol，在一些优选实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中投料所述碱5.45mol。

34、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中投料所述化合物(i)13～14mol。在一些优选的实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述1l有机溶剂中投料所述化合物(i)13.89mol。

35、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述化合物(i)的加入方式为滴加。

36、在一些实施例中，所述化合物(i)合成化合物(ii)中，所述反应温度为20～30℃，优选25℃。

37、在一些实施例中，所述试剂(a)与叔丁醇钾发生反应，如式(e)，

38、

39、在一些实施例中，所述3，5-二羟基甲苯的合成方法中，所述化合物(iv)制备化合物(vi)方法包括，

40、s1：化合物(iv)加入碱溶液中酯基水解，如式(f)，

41、

42、s2：化合物(v)经过酸处理脱羧得化合物(vi)，如式(g)，

43、

44、在一些实施例中，所述化合物(iv)合成化合物(v)中，其所述碱在溶液中的质量分数为15～25wt％，优选20wt％。

45、在一些实施例中，所述化合物(iv)合成化合物(v)中，所述反应温度为30～50℃，优选40℃。

46、在一些实施例中，所述化合物(iv)合成化合物(v)中，所述碱与化合物(iv)的质量比为1∶3～1∶6，优选1∶5。

47、在一些实施例中，所述化合物(v)合成化合物(vi)中，所述酸为盐酸。

48、在一些实施例中，所述化合物(v)合成化合物(vi)中，所述盐酸的投料浓度33～35wt％。

49、本发明代号与化合物对应表：

50、

51、术语定义：

52、在本文的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如±1％、±2％、±3％、±4％或±5％的差异。

53、术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。

54、术语“wt％”是指质量百分比。

55、术语“％vol”表示体积百分比。

56、术语“℃”表示摄氏度。

57、术语“多种”表示两种或两种以上，例如2种、3种、4种或5种。

58、以下实施例或者对比例副产均包含其立体异构体。

59、本发明所使用试剂均购买与公开合法市场，且未经过进一步提纯优化。

60、发明优点：

61、(1)本发明使用n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种，取代了腐蚀性物质溴、碘单质在化合物(iii)制备化合物(iv)中的应用，降低了设备日常点检的压力。

62、(2)在一些优选实施方案中，化合物(i)合成化合物(ii)的步骤中，甲氧甲酰基甲基三苯基溴化膦与叔丁醇钾预反应生成(三苯基膦基)乙酸甲酯，加入二氯甲烷，随后缓慢滴加乙醛，得化合物(ii)，本发明方案避免了使用不稳定的(三苯基膦基)乙酸甲酯，由于其不稳定性，故运输和存储难度大，价格昂贵，降低了生产成本。

63、(3)在一些优选实施方案中，化合物(i)合成化合物(ii)的步骤中，化合物(i)滴加至磷酰基乙酸三乙酯，叔丁醇钾和有机溶剂混合溶液，反应得化合物(ii)，该方法避免了使用甲氧甲酰基甲基三苯基溴化膦生成三苯基氧磷后难溶于水，导致纯化困难，降低了产品收率，且相对于现有技术避免了氢化钠与叔丁基锂的使用，增加了现场消防安全系数，减少了危化品的使用。