本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备5-ht3受体调节剂的方法。
背景技术：
：：1、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，ibs)是一种持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变为临床表现，缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。罗马ⅲ将其列为功能性肠病的一类，患者以中青年人为主，发病年龄多见于20～50岁，女性较男性多见，有家族聚集倾向，常与其他胃肠道功能紊乱性疾病如功能性消化不良并存伴发。在成人中肠易激综合征的患病率为10％～20％，目前能够有效治疗该疾病的药物还较少。2、研究指出，5-羟色胺(5-ht)是胃肠道关键神经递质之一，5-羟色胺3(5-ht3)受体是开发肠易激综合征、类癌综合征、呕吐药物的重要靶点。授权公告号为cn102046176b的中国专利的实施例23公开了一种化合物及其制备方法：(s)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6h-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮(结构如下所示)，该化合物可以作为5-ht3受体调节剂，能够用于治疗化学疗法引起的恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐以及肠易激综合征等多种疾病，应用前景广阔。但是，该专利中制备(s)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6h-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的方法成本较高，总收率低至10％以下，不适合大规模推广。3、4、开发出一种具有更高收率的合成(s)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6h-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的方法具有重要意义。技术实现思路1、本发明的目的在于提供一种制备(s)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6h-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的新方法。2、本发明提供了一种合成式i所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：3、(1)化合物5与酸反应，得到化合物6；4、(2)化合物6与化合物7或其盐反应，得到化合物8；5、(3)化合物8与氢氧化锂或其水合物反应，得到化合物9；6、(4)化合物9在碱和脱水剂的存在下反应，得到化合物10；7、(5)化合物10与脱保护试剂反应，得到式i所示化合物；8、9、r1为氨基保护基团。10、进一步地，步骤(1)中，所述酸为盐酸，所述化合物5与酸的摩尔比为1:(5-20)，所述反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为40-60℃，反应的时间为2-6小时；11、步骤(2)中，所述反应是在酸和还原剂的存在下进行的，化合物6、化合物7或其盐、酸、还原剂的摩尔比为1：(1-4)：(1-4)：(1-4)，所述反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为20-40℃，反应的时间为12-22小时；12、步骤(3)中，化合物8、氢氧化锂或其水合物的摩尔比为1:(1-4)，所述反应的溶剂为水、有机溶剂中的一种或两种的混合，反应的温度为50-90℃，反应的时间为0.5-3小时；13、步骤(4)中，化合物9与碱的质量比为1:(1-3)，碱与脱水剂的摩尔比为(1-3):1，所述碱为有机碱，所述脱水剂为1-丙基磷酸酐，所述反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为20-40℃，反应的时间为6-20小时；14、步骤(5)中，所述脱保护试剂为三氟乙酸，化合物10与三氟乙酸的质量体积比为50-70mg/ml，反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为60-100℃，反应的时间为6-20小时。15、进一步地，步骤(1)中，所述盐酸的浓度为5-7mol/l，所述化合物5与酸的摩尔比为1:12，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述反应的温度为50℃，反应的时间为4小时；16、步骤(2)中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，化合物7的盐为化合物7的二盐酸盐，化合物6、化合物7或其盐、酸、还原剂的摩尔比为1:2:1:2，所述有机溶剂为乙腈，所述反应的温度为室温，反应的时间为16-18小时；17、步骤(3)中，化合物8、氢氧化锂或其水合物的摩尔比为1:2，氢氧化锂的水合物为一水氢氧化锂，所述反应的溶剂为甲醇、水中的一种或两种的混合，所述反应的温度为70℃，反应的时间为1小时；18、步骤(4)中，化合物9与碱的质量比为1:1.5，碱与脱水剂的摩尔比为1.6:1，所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或两种的混合，所述反应的温度为室温，反应的时间为8-12小时；19、步骤(5)中，化合物10与三氟乙酸的质量体积比为62.5mg/ml，所述有机溶剂为苯甲醚，反应的温度为80℃，反应的时间为8-12小时。20、进一步地，步骤(1)中，反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液加入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至9-11，乙酸乙酯萃取，保留有机相，干燥，得到化合物6；21、步骤(2)中，反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液加入冰水中，二氯甲烷萃取，取水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至9-11，用二氯甲烷萃取，保留有机相，干燥，得到化合物8；22、步骤(4)中，反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液加入水中，二氯甲烷萃取，保留有机相，干燥，得到化合物10；23、步骤(5)中，反应结束后还包括以下纯化步骤：在反应液中加入盐酸，用甲基叔丁基醚萃取，取水相调节ph至9-11，用二氯甲烷溶液萃取，保留有机相，干燥，得到式i所示化合物。24、进一步地，所述化合物5的制备方法包括以下步骤：化合物3与化合物4反应，得到化合物5；25、26、r1为氨基保护基团，x为卤素。27、进一步地，所述反应是在钯催化剂和相转移催化剂的存在下进行的，化合物3、化合物4、钯催化剂和相转移催化剂的摩尔比为1：(1-3)：(0.01-0.1)：(1-3)，反应的溶剂为水、有机溶剂中的一种或两种的混合，反应的温度40-60℃，反应的时间为12-20h。28、进一步地，所述钯催化剂为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)，相转移催化剂为碳酸铯，化合物3、化合物4、钯催化剂和相转移催化剂的摩尔比为1：1.5：0.05：2，反应的溶剂为水、1，4-二氧六环中的一种或两种的混合，反应的温度50℃，反应的时间为16h；29、优选地，反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液浓缩后经过柱层析，得到化合物5；所述柱层析的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为6:1。30、进一步地，所述化合物3的制备方法包括以下步骤：31、(a)化合物1与卤代试剂反应，得到化合物2；32、(b)化合物2与氨基保护剂反应，得到化合物3；33、34、x为卤素，r1为氨基保护基团。35、进一步地，步骤(a)中，所述卤代试剂为溴代试剂，所述反应是在碱的存在下进行的；化合物1、溴代试剂、碱的摩尔比为1:(0.8-1.2):(2-6)，反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为20-40℃，反应的时间为0.5-3小时；36、步骤(b)中，所述氨基保护试剂为对甲氧基苄氯，化合物2与对甲氧基苄氯的质量体积比为0.1-0.5g/ml，反应的温度为40-60℃，反应的时间为5-9小时；37、x为溴，r1为对甲氧基苄基。38、进一步地，步骤(a)中，所述溴代试剂为n-溴代丁二酰亚胺，所述碱为无机碱，优选为氢氧化钾；化合物1、溴代试剂、碱的摩尔比为1:1:4，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，反应的温度为室温，反应的时间为1小时；39、优选地，步骤(a)反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液浓缩过滤，滤液加入冰水中，乙酸乙酯萃取，保留有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，得到化合物2；40、步骤(b)中，化合物2与对甲氧基苄氯的质量体积比为0.2g/ml，反应的温度为50℃，反应的时间为7小时；41、优选地，步骤(b)反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液加入石油醚，搅拌后过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得到化合物3。42、本发明中，室温指25±5℃。43、本发明提供了一种制备(s)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6h-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的新方法。本发明的方法原料易得，反应条件温和，总收率高达45.1％，产物纯度高达97％，适合工业化生产。44、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。45、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。当前第1页12当前第1页12