一种甾体衍生的手性单硼路易酸催化剂及其合成方法和应用

本发明属于化工合成，具体涉及一种甾体衍生的手性单硼路易酸催化剂及其合成方法和应用。

背景技术：

1、在过去的二十年中，硼基催化在有机合成领域逐渐受到关注。以卤代三芳硼烷为主要基团的路易斯酸催化剂是一种提高化学转化速率的有效方法，经过多年的研究改进，目前其性能可以媲美甚至优于标准催化剂。来自意大利拉奎拉大学的armando carlone教授等人在catalysts发表的文章，综述了硼烷的合成方法和硼基路易斯酸催化的研究进展，特别是三(五氟苯基)硼烷(b(c6f5)3)和其他卤代三芳硼烷，突出了硼路易斯酸作为催化剂在化学转化及提高反应效率方面的优势。因此合成高效的硼基路易斯催化剂成为当前研究的热点。

2、目前报道的几种手性硼催化剂中，很多硼催化剂存在合成分离纯化困难，结构不易修饰，催化效率低，产物对映选择性不高等诸多问题。如klankermaymer.j.et al,chem.commun.2008，2130。因此，提供一种高效催化的手性硼基路易斯酸催化剂，以及高效合成手性硼基路易斯酸催化剂的方法有助于实际应用。公告号为cn109046447b的专利提供了一种合成手性硼催化剂的方法，其合成了一种具有barf2结构的手性双环双硼催化剂，应用于芳基酮亚胺的不对称氢化中。该专利中五元并环手性双硼催化剂，作者在其文章(synthesis 2022,54,1527-1536)中报道了具体合成路线如下：

3、a)preparation of the fused bicyclic dienes

4、

5、b)generation of the fused bicyclic bisborane catalysts byhydroboration

6、

7、该合成路线长，步骤多，需用到拆分，成本高，大大限制了该类催化剂的应用。根据反应原理，单硼催化剂也可以起到类似的催化效果，且合成硼催化剂的前体piers硼烷价格昂贵，单硼催化剂可以减少相应硼烷的用量，可以降低其成本，会大大提高该类催化剂的实用性。

8、因此，发展廉价易得的、高效新颖的手性单硼催化剂，并拓展其在手性药物合成中的应用，具有很高的科学价值与实际意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种甾体衍生的手性单硼路易酸催化剂及其合成方法和应用。

2、本发明提供了式i所示的化合物、或其盐：

3、

4、其中，

5、r选自c1～c6烷基、苄基、苯基；

6、r1为苯环上的取代基，n1为r1的个数，n1为0～5的整数，每个r1分别独立选自取代或未取代的c1～c6烷基、卤素、苯基；所述烷基的取代基为卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基；

7、r2、r3分别为苯环上的取代基，n2为r2的个数，n3为r3的个数，n2、n3分别为0～5的整数，r2、r3选自卤素或三氟甲基；

8、a环选自6元环烷基或苯基；

9、a环选自6元环烷基时，r4选自c1～c6烷基，r5选自氢；

10、a环选自苯基时，r4选自氢，r5选自氢。

11、进一步地，所述化合物为式ii所示：

12、

13、其中，

14、r选自c1～c6烷基、苄基、苯基；

15、r1为苯环上的取代基，n1为r1的个数，n1为0～5的整数，每个r1分别独立选自取代或未取代的c1～c6烷基、卤素、苯基；所述烷基的取代基为卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基；

16、r2、r3分别为苯环上的取代基，n2为r2的个数，n3为r3的个数，n2、n3分别为0～5的整数，r2、r3选自卤素或三氟甲基。

17、进一步地，

18、r选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、苯基；

19、r1为苯环上的取代基，n1为r1的个数，n1为0、1、2、3、4或5，每个r1分别独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、苯基；

20、r2、r3分别为苯环上的取代基，n2为r2的个数，n3为r3的个数，n2、n3分别为0、1、2、3、4或5，r2、r3选自氟或三氟甲基；

21、优选地，r2和r3在苯环上取代的个数和位置相同；

22、更优选地，所述选自

23、和/或，所述选自

24、进一步地，所述化合物为式iii所示：

25、

26、其中，

27、r1为苯环上的取代基，n1为r1的个数，n1为0、1、2、3、4或5，每个r1分别独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、苯基；

28、r2、r3分别为苯环上的取代基，n2为r2的个数，n3为r3的个数，n2、n3分别为0、1、2、3、4或5，r2、r3选自氟或三氟甲基；

29、优选地，r2和r3在苯环上取代的个数和位置相同；

30、更优选地，所述选自

31、和/或，所述选自

32、进一步地，所述化合物为式iv所示：

33、

34、其中，

35、r1为苯环上的取代基，n1为r1的个数，n1为0、1、2、3、4或5，每个r1分别独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、苯基；

36、优选地，所述选自

37、进一步地，所述化合物为如下结构之一：

38、

39、本发明还提供了前述的化合物的制备方法，它包括如下步骤：

40、

41、将烯烃配体l1和硼氢化合物在溶剂中反应，即得；

42、其中，r、r1、r2、r3、r4、r5、n1、n2、n3如前所述；

43、优选地，

44、所述烯烃配体l1和硼氢化合物的摩尔比为1:1～2:1；

45、和/或，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、正己烷中的一种或多种；

46、和/或，所述反应温度为25～80℃；

47、和/或，所述反应时间为5～60分钟。

48、进一步地，所述l1的制备方法包括如下步骤：

49、

50、(1)溶剂中，化合物a与碘代烷基ir在碱性条件下发生烷基保护反应，得到化合物b；

51、(2)溶剂中，化合物b、均三甲基吡啶与三氟甲磺酸酐经过酯化反应，得到化合物c；

52、(3)溶剂中，化合物c、钯催化剂、三环己基膦、碱以及经过偶联反应，得到烯烃配体l1；

53、其中，r、r1、r4、r5、n1如前所述；

54、优选地，

55、步骤(1)中，所述化合物a、碘代烷基ir、碱的摩尔比为1:2.4:2.4～1:5:5；

56、和/或，步骤(1)中，所述反应的温度为20～30℃；

57、和/或，步骤(2)中，所述化合物b、均三甲基吡啶与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:2:2～1:5:5；

58、和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为20～30℃；

59、和/或，步骤(3)中，所述化合物c、钯催化剂、三环己基膦、碱以及的摩尔比为1:0.01:0.5:2.5:1.5～1:0.1:0.5:2.5:1.5；

60、和/或，步骤(3)中，所述反应的温度为80～100℃；

61、更优选地，

62、步骤(1)中，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；

63、和/或，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钾；

64、和/或，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷；

65、和/或，步骤(3)中，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；

66、和/或，步骤(3)中，所述钯催化剂为醋酸钯；

67、和/或，步骤(3)中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氟化铯、氢氧化钠中一种或多种的组合；

68、更优选地，步骤(3)中，所述碱为氟化铯和碳酸钠；所述氟化铯和碳酸钠的摩尔比为1:1.5。

69、本发明还提供了前述的化合物、或其盐作为手性硼路易酸催化剂中的用途；

70、优选地，所述催化剂为亚胺的硅氢化反应中使用的催化剂；

71、更优选地，所述催化剂为亚胺的不对称硅氢化反应中使用的催化剂。

72、本发明还提供了一种亚胺的硅氢化反应，所述反应采用前述的化合物、或其盐作为催化剂；

73、优选地，所述亚胺的硅氢化反应为亚胺的不对称硅氢化反应。

74、本发明以廉价商业可得的雌酚酮为起始物料，经过烷基保护，酯化，以及偶联反应得到催化剂前体，然后与硼氢化合物原位反应即可得到相应的甾体衍生的手性单硼催化剂。

75、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

76、(1)本发明所使用的手性甾体化合物，廉价易得；

77、(2)本发明所合成的手性单硼路易酸催化剂，合成步骤短，成本低；

78、(3)本发明所合成的手性单硼路易酸催化剂结构易于修饰，不存在非对映选择性；

79、(4)本发明所合成的手性硼路易酸催化剂在亚胺的不对称硅氢化反应和芳基吡咯的去对称化反应构建轴手性化合物中活性和对映选择性高；

80、(5)本发明进行了克级规模实验，有工业放大的潜力。

81、综上，本发明提供了一种新的手性单硼路易酸催化剂及其合成方法，本发明催化剂的催化效率高，产物对映选择性高，催化效果十分优异。同时，本发明合成方法中，使用的原料廉价易得，硼烷用量相对较少，合成步骤短，成本低。此外，本发明合成方法具有工业放大生产的潜力。因此，本发明具有良好的应用前景。

82、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

83、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。