一种喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和应用与流程

本发明属于化药领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术：

1、肿瘤是威胁人类健康的最主要疾病之一。研究表明，肿瘤的发生与发展不仅与基因突变和缺失有关，也与表观遗传调控的失衡有关。表观遗传修饰是指在dna序列不发生改变的情况下，基因表达发生的可遗传的改变，主要包括dna甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码rna的调控作用等。

2、dna甲基化是最早发现的，也是最重要的表观遗传修饰之一，参与调控基因表达，在多种生物学过程中发挥重要作用，如基因组稳定性、x染色体失活、基因印迹等。dna甲基化是在dna甲基转移酶（dnmts）的催化下，以s-腺苷甲硫氨酸（sam）为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸（cpg）中的胞嘧啶5位碳原子上。dnmts主要包括dnmt1、dnmt2、dnmt3a、dnmt3b和dnmt3l五个成员。其中dnmt1含量最丰富，因其在dna复制时位于dna复制叉并对半甲基化的dna双链具高亲和性，故长久以来，dnmt1被认为是维持型dna甲基转移酶。此外，大量证据表明，dnmt1在dna从头甲基化中同样起到非常重要的作用。dnmt1还具有调节细胞周期和调控肿瘤抑制基因表达的能力，且在肿瘤的形成、进展、转移及不良预后等方面与dnmt1表达水平有一定的相关性。

3、越来越多的实体肿瘤研究已将dnmt1确定为靶点，异常的dna超甲基化也与白血病发生相关，急性髓性白血病（aml）、急性淋巴细胞白血病（all）和骨髓增生异常综合征（mds）均发现dnmt1过度表达。因此，靶向dnmt1是一种很有前途的aml和mds的治疗方法。

4、美国食品和药物管理局（fda）目前已批准核苷类抑制剂阿扎胞苷和地西他滨治疗用于治疗mds和aml。但是核苷类抑制剂的高毒性、不稳定性等缺点限制了它们的临床应用；而非核苷类抑制剂大多数存在活性弱、选择性差等问题，目前没有一款非核苷类小分子进入临床研究阶段。因此，发现高活性、低毒性和确定选择性的dnmt1抑制剂不仅有助于dnmt1的功能研究，还对抗肿瘤药物研发具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和应用，具体采用以下的技术方案：

2、根据本发明的第一方面，提供了一种喹唑啉衍生物，其结构如式i所示的：

3、式i；或其在药学上可接受的盐，其中

4、r1、r2分别独立选自h、烷烃、环烷烃、取代环烷烃、芳基、取代芳基、烷基酰胺、芳基酰胺、环状、取代环状结构中的任意一种；

5、r3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环状非芳基、取代环状非芳基、芳香乙炔基、取代芳香乙炔基、杂芳香乙炔基、取代杂芳基乙炔基中的任意一种。

6、优选地，其结构如式ii、式iii或式iv所示：

7、式ii，式iii，式iv；

8、其中，r4选自以下1-12中的任意一种：

9、17

10、28

11、39

12、410

13、511

14、612

15、；其中，r5选自以下结构13-23中的任意一种：

16、1319

17、1420

18、1521

19、1622

20、1723

21、18

22、；其中，r6、r7分别独立选自以下结构24-40中的任意一种：

23、2433

24、2534

25、2635

26、2736

27、2837

28、2938

29、3039

30、3140；

31、32。

32、更为优选地，一种喹唑啉衍生物，其结构如式v所示：

33、式v。

34、如式v所示的喹唑啉衍生物具有高效选择性抑制dnmt1蛋白酶活的效果，且对两个白血病细胞（kasumi-1和skno-1）有增殖抑制作用，且可以抑制体内mv-4-11细胞的增殖进而抑制肿瘤生长，并且可以有效缓解脾肿大，对白血病有一定治疗作用，因此可以用于制备治疗白血病、骨髓异常综合征的药物。

35、根据本发明的第二方面，权利要求1所述的喹唑啉衍生物的合成方法，包括以下步骤：

36、；

37、先将原料a和胺类化合物反应生成产物b；再将产物b和硼酸类化合物或硼酸酯类化合物在钯催化条件下，生成产物c；或将产物b和炔基类化合物在钯催化条件下，生成产物d。

38、本发明中的合成路线为先将原料a和不同原料胺在碱溶液和溶剂条件下，室温反应生成产物b，碱溶液为tea、dipea、dabco、dbu、四甲基乙二胺中的任意一种，而溶剂为dcm、dmf、dmso、thf、dioxane、toluene中的任意一种。

39、再分为两条路径，路径一为产物b和不同原料硼酸或硼酸酯在碱溶液和钯催化剂存在下，在溶剂中高温条件下生成产物c，碱溶液为k3po4、k2co3、cs2co3、ko tbu、na2co3中的任意一种；钯催化剂为pd2(dba)3、pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppf)cl2中的任意一种；溶剂为自dioxane、h2o、thf、dmf、toluene中的至少一种。

40、路径二为产物b和不同原料炔在碱溶液和钯催化剂存在下，在溶剂中高温条件下生成产物d，碱溶液为tea、dipea、dabco、dbu、四甲基乙二胺中的任意一种；钯催化剂为pd2(dba)3、pd(oac)2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppf)cl2中的任意一种；溶剂为dioxane、h2o、thf、dmf、toluene中的至少一种。

41、根据本发明的第三方面，还提供了上述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备dna甲基转移酶1抑制剂中的应用。

42、优选地，dna甲基转移酶1抑制剂可用于制备治疗具有dna甲基转移酶1异常的相关疾病的药物。更为优选地，相关疾病包括白血病、骨髓异常综合征。

43、根据本发明的第四方面，还提供了一种药物组合物，以上述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐为主要活性成分。

44、优选地，药物组合物包含赋形剂中的至少一种。药物组合物的剂型为药学上可接受的任一剂型。更为优选地，赋形剂为阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂、淀粉中的至少一种。该赋形剂性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定。

45、根据本发明的第五方面，还提供了一种药物组合物在制备治疗白血病和/或骨髓异常综合征药物的应用。

46、本发明的有益效果为：本发明获得了一种新型喹唑啉衍生物，制备过程简单易行，通过分路径的方式得到多种喹唑啉衍生物，可应用于制备dna甲基转移酶1抑制剂中，并可组成药物组合物，对多种肿瘤细胞增殖均有一定抑制作用，适合用于治疗白血病、骨髓异常综合征药物的开发。