杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用与流程

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种杂环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(adp-ribose)polymerases，parp)是真核细胞中催化蛋白adp核糖基化的一个蛋白超家族，包括至少17种蛋白亚型。parp能催化底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸nad+裂解为烟酰胺和adp-核糖，并使其靶蛋白产生多聚adp-核糖基化。parp定位于细胞核内，是细胞dna损伤修复的一种关键性酶。

2、parp1是发现最早和研究最多的parp亚型，包括三个主要的结构域，即n端的dna结合区域(dbd)，自身修饰区域(amd)和c端的催化区域。parp1是dna损伤修复过程中重要的功能蛋白，parp1作为dna单链损伤的感应器，dna损伤可导致parp1激活，并对其靶蛋白如组蛋白等进行多聚adp-核糖基化修饰，并招募相关修复蛋白促进dna损伤修复。parp1对于正常细胞的基因组的稳定非常重要，但在肿瘤治疗中，parp1对放化疗破坏的肿瘤细胞dna修复会拮抗放化疗产生的肿瘤杀伤效果，因此parp1抑制剂可开发作为肿瘤放化疗的增敏剂。

3、乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，brca)是一种重要的抑癌基因，主要有brca1和brca2两种亚型。brca在dna同源重组中修复双链断裂dna过程中发挥重要作用，肿瘤细胞经常发生brca缺陷，使得双链断裂dna损伤修复功能丧失，如果parp1功能同时发生缺失或抑制，导致单链dna损伤修复也缺失，最终会导致肿瘤细胞死亡，产生“合成致死”效应。因此，使用parp1抑制剂阻断单链断裂dna损伤修复功能，对brca缺陷肿瘤具有选择性杀伤效果。

4、parp抑制剂目前在肿瘤领域精准治疗方面取得了巨大成功，特别是针对brca突变或缺陷的肿瘤疗效突出。目前已上市的parp抑制剂包括阿斯利康公司的olaparib(azd2281)、clovis公司的rucaparib(co-338)、tesaro公司的niraparib(mk-4827)和辉瑞公司的talazoparib(bmn-673)，适应症主要是针对带有brca突变的卵巢癌和乳腺癌等，还有很多处于临床研究阶段的parp抑制剂。parp家族中parp2与parp1的同源性最高，因此目前已上市或处于临床阶段的parp抑制剂大多是非选择性parp抑制剂，对parp1和parp2亚型都具有强效的抑制作用，研究表明parp2在调节红细胞的生成中发挥重要作用，对parp2的抑制与临床上parp抑制剂的血液毒性如贫血等副作用密切相关。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(i)所示的化合物结构如下：

2、

3、其中，环a、环b、环c和环d独立地选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，环c不存在；

4、r1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)nr11、-(ch2)nor11、-(ch2)nc(o)r11、-(ch2)nc(o)or11、-(ch2)ns(o)mr11、-(ch2)nnr22r33、-(ch2)nnr22c(o)or33、-(ch2)nnr22c(o)(ch2)n1r33、-(ch2)nnr22c(o)nr22r33、-(ch2)nc(o)nr22(ch2)n1r33、-oc(r11r22)n(ch2)n1r33和-(ch2)nnr22s(o)mr33，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

5、r11、r22和r33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；

6、l1、l2和l3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(ch2)n-、-(ch2)nc(o)(craarbb)n1-、-(ch2)nc(o)nraa(ch2)n1-、-(ch2)n(craarbb)n2-、-(craarbb)no(ch2)n1-、-(ch2)no(craarbb)n1-、-(craarbb)n3s(ch2)n4-、-(ch2)ns(craarbb)n3-、-(craarbb)n3(ch2)nnrcc-、-(ch2)nnraa(crbbrcc)n-、-(ch2)nnraac(o)-、-(ch2)np(o)praa-、-(ch2)ns(o)m-、-(ch2)ns(o)mnraa-和-(ch2)nnraas(o)m-；

7、raa、rbb和rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

8、ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)nra1、-(ch2)nora1、-(ch2)nc(o)ra1、-(ch2)nc(o)ora1、-(ch2)ns(o)mra1、-(ch2)nnra2ra3、-(ch2)nnra2c(o)ora3、-(ch2)nnra2c(o)(ch2)n1ra3、-(ch2)nnra2c(o)nra2ra3、-(ch2)nc(o)nra2(ch2)n1ra3、-oc(ra1ra2)n(ch2)n1ra3和-(ch2)nnra2s(o)mra3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

9、ra1、ra2和ra3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

10、rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)nrb1、-(ch2)norb1、-(ch2)nc(o)rb1、-(ch2)nc(o)orb1、-(ch2)ns(o)mrb1、-(ch2)nnrb2rb3、-(ch2)nnrb2c(o)orb3、-(ch2)nnrb2c(o)(ch2)n1rb3、-(ch2)nnrb2c(o)nrb2rb3、-(ch2)nc(o)nrb2(ch2)n1rb3、-oc(rb1rb2)n(ch2)n1rb3和-(ch2)nnrb2s(o)mrb3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

11、rb1、rb2和rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

12、rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)nrc1、-(ch2)norc1、-(ch2)nc(o)rc1、-(ch2)nc(o)orc1、-(ch2)ns(o)mrc1、-(ch2)nnrc2rc3、-(ch2)nnrc2c(o)orc3、-(ch2)nnrc2c(o)(ch2)n1rc3、-(ch2)nnrc2c(o)nrc2rc3、-(ch2)nc(o)nrc2(ch2)n1rc3、-oc(rc1rc2)n(ch2)n1rc3和-(ch2)nnrc2s(o)mrc3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

13、rc1、rc2和rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

14、rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)nrd1、-(ch2)nord1、-(ch2)nc(o)rd1、-(ch2)nc(o)ord1、-(ch2)ns(o)mrd1、-(ch2)nnrd2rd3、-(ch2)nnrd2c(o)ord3、-(ch2)nnrd2c(o)(ch2)n1rd3、-(ch2)nnrd2c(o)nrd2rd3、-(ch2)nc(o)nrd2(ch2)n1rd3、-oc(rd1rd2)n(ch2)n1rd3和-(ch2)nnrd2s(o)mrd3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

15、rd1、rd2和rd3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；

16、w、x、y和z各自独立地为1、2、3或4；

17、m各自独立地为0、1或2；

18、n各自独立地为0、1、2、3或4；

19、p各自独立地为0或1；且

20、n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2、3或4。

21、在本发明的某些实施方案中，r1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nr11、-(ch2)nor11、-(ch2)nc(o)r11、-(ch2)nc(o)or11、-(ch2)ns(o)mr11、-(ch2)nnr22r33、-(ch2)nnr22c(o)or33、-(ch2)nnr22c(o)(ch2)n1r33、-(ch2)nnr22c(o)nr22r33、-(ch2)nc(o)nr22(ch2)n1r33、-oc(r11r22)n(ch2)n1r33、-(ch2)nnr22s(o)mr33，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被羟基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-12芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。

22、在本发明的某些实施方案中，r1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nr11、-(ch2)nor11、-(ch2)nc(o)r11、-(ch2)nc(o)or11、-(ch2)ns(o)mr11、-(ch2)nnr22r33、-(ch2)nnr22c(o)or33、-(ch2)nnr22c(o)(ch2)n1r33、-(ch2)nnr22c(o)nr22r33、-(ch2)nc(o)nr22(ch2)n1r33、-oc(r11r22)n(ch2)n1r33、-(ch2)nnr22s(o)mr33，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。

23、在本发明的某些实施方案中，r11、r22和r33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-o(ch2)n1r66、-oc(r44r55)m1(ch2)n1r66、-nr44(ch2)n1r66、-(ch2)n1-、-(ch2)n1r66、-(ch2)n1or66、-(ch2)n1sr66、-(ch2)n1c(o)r66、-(ch2)n1c(o)or66、-(ch2)n1s(o)m1r66、-(ch2)n1nr44r55、-(ch2)n1c(o)nr44r55、-(ch2)n1nr44c(o)r66和-(ch2)n1nr44s(o)m1r66，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基和c3-12环烷基的一个或多个取代基所取代。

24、在本发明的某些实施方案中，r44、r55和r66各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基取代的c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基和c3-12环烷基的一个或多个取代基所取代。

25、在本发明的某些实施方案中，r1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基。

26、在本发明的某些实施方案中，r1选自氢、氘、c1-3氘代烷基、c1-3烷基、c3-6环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基或氧代的4-6元杂环基。

27、在本发明的某些实施方案中，r1选自氢、氘、c1-6氘代烷基、c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基。

28、在本发明的某些实施方案中，r1选自氢、-ch3、-cd3、-ch2cn、乙基、甲氧基、氰基、环丙基、

29、在本发明的某些实施方案中，r1选自氢、-ch3、-cd3、乙基、甲氧基、氰基、环丙基、

30、在本发明的某些实施方案中，r1选自氢、-ch3、-cd3、环丙基、

31、在本发明的某些实施方案中，所述化合物进一步如通式(iii-1)、(iii-2)、(iii-3)、(iii-4)、(iii-5)、(iii-6)或(iii-7)所示：

32、

33、其中，

34、表示单键或双键；

35、m1为n或ch；

36、m2为n、ch或ch2；

37、m3为n或ch；

38、m4为n或ch；

39、m9为ch或n；

40、m10为n或ch；

41、m11为n或ch；

42、m12为n或ch；

43、m13为n或ch；

44、x为0、1或2；

45、u为0、1、2、3或4；

46、n7和n8各自独立的为0、1、2或3；

47、环e为3-12元杂环基或c6-14芳基；优选为5-10元杂环基；更优选为5-6元杂环基；更进一步优选为

48、re为氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基；

49、rf选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，rf选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-12芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-12芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-12芳基、5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

50、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nra1、-(ch2)nora1、-(ch2)nc(o)ra1、-(ch2)nc(o)ora1、-(ch2)ns(o)mra1、-(ch2)nnra2ra3、-(ch2)nnra2c(o)ora3、-(ch2)nnra2c(o)(ch2)n1ra3、-(ch2)nnra2c(o)nra2ra3、-(ch2)nc(o)nra2(ch2)n1ra3、-oc(ra1ra2)n(ch2)n1ra3和-(ch2)nnra2s(o)mra3，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

51、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nra1、-(ch2)nora1、-(ch2)nc(o)ra1、-(ch2)nc(o)ora1、-(ch2)ns(o)mra1、-(ch2)nnra2ra3、-(ch2)nnra2c(o)ora3、-(ch2)nnra2c(o)(ch2)n1ra3、-(ch2)nnra2c(o)nra2ra3、-(ch2)nc(o)nra2(ch2)n1ra3、-oc(ra1ra2)n(ch2)n1ra3和-(ch2)nnra2s(o)mra3，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

52、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)nra1、-(ch2)nora1、-(ch2)nc(o)ra1、-(ch2)nc(o)ora1、-(ch2)ns(o)mra1、-(ch2)nnra2ra3、-(ch2)nnra2c(o)ora3、-(ch2)nnra2c(o)(ch2)n1ra3、-(ch2)nnra2c(o)nra2ra3、-(ch2)nc(o)nra2(ch2)n1ra3、-oc(ra1ra2)n(ch2)n1ra3和-(ch2)nnra2s(o)mra3，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。

53、在本发明的某些实施方案中，ra1、ra2和ra3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

54、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被c1-3烷基取代的氨基、c1-3卤代烷基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c2-4炔基、c3-6环烷基。

55、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3卤代烷基、c1-3烷基、c3-6环烷基。

56、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3烷基、c3-6环烷基。

57、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、甲氧基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基或氰基。

58、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、甲氧基、乙炔基、三氟甲基或氰基。

59、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、三氟甲基或氰基。

60、在本发明的某些实施方案中，ra独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基和甲基。

61、在本发明的某些实施方案中，x为1、2或3。

62、在本发明的某些实施方案中，rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nrb1、-(ch2)norb1、-(ch2)nc(o)rb1、-(ch2)nc(o)orb1、-(ch2)ns(o)m rb1、-(ch2)nnrb2rb3、-(ch2)nnrb2c(o)orb3、-(ch2)nnrb2c(o)(ch2)n1rb3、-(ch2)nnrb2c(o)nrb2rb3、-(ch2)nc(o)nrb2(ch2)n1rb3、-oc(rb1rb2)n(ch2)n1rb3和-(ch2)nnrb2s(o)mrb3，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

63、在本发明的某些实施方案中，rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nrb1、-(ch2)norb1、-(ch2)nc(o)rb1、-(ch2)nc(o)orb1、-(ch2)ns(o)m rb1、-(ch2)nnrb2rb3、-(ch2)nnrb2c(o)orb3、-(ch2)nnrb2c(o)(ch2)n1rb3、-(ch2)nnrb2c(o)nrb2rb3、-(ch2)nc(o)nrb2(ch2)n1rb3、-oc(rb1rb2)n(ch2)n1rb3和-(ch2)nnrb2s(o)mrb3，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

64、在本发明的某些实施方案中，rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)nrb1、-(ch2)norb1、-(ch2)nc(o)rb1、-(ch2)nc(o)orb1、-(ch2)ns(o)mrb1、-(ch2)nnrb2rb3、-(ch2)nnrb2c(o)orb3、-(ch2)nnrb2c(o)(ch2)n1rb3、-(ch2)nnrb2c(o)nrb2rb3、-(ch2)nc(o)nrb2(ch2)n1rb3、-oc(rb1rb2)n(ch2)n1rb3和-(ch2)nnrb2s(o)mrb3，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。

65、在本发明的某些实施方案中，rb1、rb2和rb3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

66、在本发明的某些实施方案中，rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基。

67、在本发明的某些实施方案中，rb独立地选自氢、f、-cf3、氰基、甲基、环丙基。

68、在本发明的某些实施方案中，y为1。

69、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nrc1、-(ch2)norc1、-(ch2)nc(o)rc1、-(ch2)nc(o)orc1、-(ch2)ns(o)m rc1、-(ch2)nnrc2rc3、-(ch2)nnrc2c(o)orc3、-(ch2)nnrc2c(o)(ch2)n1rc3、-(ch2)nnrc2c(o)nrc2rc3、-(ch2)nc(o)nrc2(ch2)n1rc3、-oc(rc1rc2)n(ch2)n1rc3、-(ch2)nnrc2s(o)mrc3，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

70、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nrc1、-(ch2)norc1、-(ch2)nc(o)rc1、-(ch2)nc(o)orc1、-(ch2)ns(o)m rc1、-(ch2)nnrc2rc3、-(ch2)nnrc2c(o)orc3、-(ch2)nnrc2c(o)(ch2)n1rc3、-(ch2)nnrc2c(o)nrc2rc3、-(ch2)nc(o)nrc2(ch2)n1rc3、-oc(rc1rc2)n(ch2)n1rc3、-(ch2)nnrc2s(o)mrc3，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

71、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)nrc1、-(ch2)norc1、-(ch2)nc(o)rc1、-(ch2)nc(o)orc1、-(ch2)ns(o)mrc1、-(ch2)nnrc2rc3、-(ch2)nnrc2c(o)orc3、-(ch2)nnrc2c(o)(ch2)n1rc3、-(ch2)nnrc2c(o)nrc2rc3、-(ch2)nc(o)nrc2(ch2)n1rc3、-oc(rc1rc2)n(ch2)n1rc3、-(ch2)nnrc2s(o)mrc3，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。

72、在本发明的某些实施方案中，rc1、rc2和rc3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

73、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被c1-3烷基取代的氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基。

74、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基。

75、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、氘、f、羟基、甲基、甲氧基、氧代和氰基。

76、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、f、羟基、甲基、甲氧基、氧代和氰基。

77、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、f、甲基、氧代和氰基。

78、在本发明的某些实施方案中，rc独立地选自氢、f、甲基和氧代。

79、在本发明的某些实施方案中，z为1或2。

80、在本发明的某些实施方案中，rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nrd1、-(ch2)nord1、-(ch2)nc(o)rd1、-(ch2)nc(o)ord1、-(ch2)ns(o)m rc1、-(ch2)nnrd2rd3、-(ch2)nnrd2c(o)ord3、-(ch2)nnrd2c(o)(ch2)n1rd3、-(ch2)nnrd2c(o)nrd2rd3、-(ch2)nc(o)nrd2(ch2)n1rd3、-oc(rd1rd2)n(ch2)n1rd3、-(ch2)nnrd2s(o)mrd3，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

81、在本发明的某些实施方案中，rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nrd1、-(ch2)nord1、-(ch2)nc(o)rd1、-(ch2)nc(o)ord1、-(ch2)ns(o)m rc1、-(ch2)nnrd2rd3、-(ch2)nnrd2c(o)ord3、-(ch2)nnrd2c(o)(ch2)n1rd3、-(ch2)nnrd2c(o)nrd2rd3、-(ch2)nc(o)nrd2(ch2)n1rd3、-oc(rd1rd2)n(ch2)n1rd3、-(ch2)nnrd2s(o)mrd3，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

82、在本发明的某些实施方案中，rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)nrd1、-(ch2)nord1、-(ch2)nc(o)rd1、-(ch2)nc(o)ord1、-(ch2)ns(o)m rc1、-(ch2)nnrd2rd3、-(ch2)nnrd2c(o)ord3、-(ch2)nnrd2c(o)(ch2)n1rd3、-(ch2)nnrd2c(o)nrd2rd3、-(ch2)nc(o)nrd2(ch2)n1rd3、-oc(rd1rd2)n(ch2)n1rd3、-(ch2)nnrd2s(o)mrd3，所述的氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c2-3烯基、c2-3炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。

83、在本发明的某些实施方案中，rd1、rd2和rd3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、c1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。

84、在本发明的某些实施方案中，rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被c1-3烷基取代的氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基。

85、在本发明的某些实施方案中，rd独立地选自氢、环丙基、氰基、f、cl、甲基、-nhch3、甲氧基和氧代。

86、在本发明的某些实施方案中，rd独立地选自氢、环丙基、氰基、f、甲基、-nhch3、甲氧基和氧代。

87、在本发明的某些实施方案中，rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基。

88、在本发明的某些实施方案中，rd独立地选自氢、环丙基、氰基、f、甲基、甲氧基和氧代。

89、在本发明的某些实施方案中，w为1或2。

90、在本发明的某些实施方案中，w为1。

91、在本发明的某些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物为通式(vii)所示的化合物：

92、

93、其中，

94、l2为键或o；

95、为单键或双键；

96、m1为n、c或cr2；

97、m2为n或cr3；

98、m3为n或cr4；

99、m4为n或cr5；

100、m5为-cr6r7-、-cr6r7-cr8r9-、-cr6＝cr8-、-cr6r7-nr8-、-nr8-c(＝o)-、-cr6r7-o-或-cr6＝n-；

101、m6为n或cr10；

102、r1选自c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)nr11、-(ch2)nor11、-(ch2)nc(o)r11、-(ch2)nc(o)or11、-(ch2)nnr22r33或-(ch2)nnr22c(o)or33；

103、r11、r22和r33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基；

104、r2、r3、r4和r5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，r3、r4、r5和r6独立地为氢、氘、卤素、c1-3烷基或c3-6环烷基；

105、rb选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基；

106、rc选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基；

107、rd选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基；

108、r6、r7、r8、r9和r10相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，r6、r7、r8和r9独立地为氢、氘、卤素、氰基、c1-3烷基或c3-6环烷基；

109、或者，r6、r7同相邻的碳原子相连形成c3-6环烷基，所述的c3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；

110、或者，r6、r8同相邻的碳原子相连形成c3-6环烷基，所述的c3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；

111、n5和n6独立地为0、1或2；

112、w为1或2，

113、y为1或2，

114、z为1或2，且

115、n为0、1、2或3。

116、在本发明的某些实施方案中，m6为n或c-cn。

117、在本发明的某些实施方案中，m3为n、ch或cf。

118、在本发明的某些实施方案中，m1为n、ch或c。

119、在本发明的某些实施方案中，m1为n、ch或cd。

120、在本发明的某些实施方案中，r6、r7、r8和r9独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、丙炔基或环丙基；或者，r6、r7同相邻的碳原子相连形成环丙基；或者，r6、r8同相邻的碳原子相连形成环丙基。

121、在本发明的某些实施方案中，r6、r7、r8和r9独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基或环丙基；或者，r6、r7同相邻的碳原子相连形成环丙基；或者，r6、r8同相邻的碳原子相连形成环丙基。

122、在本发明的某些实施方案中，r1为-nhch3或-nh-环丙基。

123、在本发明的某些实施方案中，rd为氢、氟、氯或环丙基。

124、在本发明的某些实施方案中，rd为氢或环丙基。

125、在本发明的某些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(viii)所示的化合物：

126、

127、其中，

128、代表单键或双键；

129、m1为n、c或cr2；

130、m2为n或cr3；

131、m6为n或cr10；

132、m7为cr12或n；

133、m8为cr13或o；优选地，为或；

134、r2、r3、r10、r12和r13相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被一个或多个c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，r2、r3、r10、r12和r13相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被一个或多个c1-3烷基取代的氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基；

135、rb选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个c1-3烷基取代的氨基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基；

136、rc选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个c1-3烷基取代的氨基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基；

137、rd选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个c1-3烷基取代的氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个c1-3烷基取代的氨基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基；

138、w、y和z各自独立地为1、2、3或4。

139、在通式(viii)中，优选为或。

140、在通式(viii)中，m2优选为ch。

141、在通式(viii)中，m6优选为n或ch。

142、在通式(viii)中，m7优选为ch或n。

143、在通式(viii)中，优选为或；

144、在通式(viii)中，rb优选为氢、氘或f。

145、在通式(viii)中，rc优选为氢。

146、在通式(viii)中，rd优选为氢、氘、f、cl、甲基、-cd3、-nhch3。

147、在通式(viii)中，w优选为1或2。

148、在通式(viii)中，y优选为1。

149、在本发明的某些实施方案中，所述化合物进一步如通式(iii-1-1)所示：

150、

151、其中，

152、m3为n或ch，优选为n；

153、m10为n或ch，优选为ch；

154、ra选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基或c3-6环烷基；更优选为c1-3烷基或c3-6环烷基；

155、rb独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；

156、rc独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；

157、rd独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基；优选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基；更优选为氢、氘或卤素；

158、re选自氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基；优选自氢、氘、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基；更优选为氟；

159、w为1、2、3或4；

160、y为1、2、3或4；

161、z为1、2、3或4。

162、本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

163、在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的给药剂量为1mg-1000mg，优选为1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。

164、在本发明的某些实施方案中，以药物组合物总重计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在组合物中所占的重量百分比为0.1％～95％，优选0.5％～85％，更优选1％～60％，进一步优选10％～50％，更进一步优选15-40％，更进一步优选20-30％，更进一步优选20-25％。

165、本发明进一步涉及任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备parp抑制剂药物中的应用；其中所述的parp优选为parp1。

166、本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病的药物中的应用，其中所述癌症优选选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃癌、结直肠癌、胃肠癌和肺癌。

167、本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物治疗癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病的方法。

168、本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗缺血性疾病、神经退行性疾病、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠癌或肺癌的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(i)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。优选地，胃肠癌选自胃癌和结直肠癌。

169、本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与parp激酶功能障碍有关的状况。parp优选为parp1或parp2。

170、本发明还涉及治疗哺乳动物中的癌症病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

171、在本发明的某些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病等病症的治疗。

172、在本发明的某些实施方案中，本方法涉及乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠癌或肺癌的治疗；优选地，胃肠癌选自胃癌和结直肠癌。

173、在本发明的某些实施方案中，本方法涉及卵巢癌或乳腺癌的治疗。

174、在本发明的某些实施方案中，所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。

175、发明的详细说明

176、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

177、术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。

178、术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-ch2-、“亚乙基”指-(ch2)2-、“亚丙基”指-(ch2)3-、“亚丁基”指-(ch2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

179、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。

180、所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

181、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳；其中所述的环原子可以进一步为硼或p(o)p(其中p是整数0至2)。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。

182、杂环基的非限制性实例包括

183、所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

184、等。

185、杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

186、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

187、

188、

189、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

190、术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

191、

192、杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

193、术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

194、“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

195、“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

196、“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

197、“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

198、“炔基”指(ch≡c-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

199、“羟基”指-oh基团。

200、“卤素”指氟、氯、溴或碘。

201、“氨基”指-nh2。

202、“氰基”指-cn。

203、“硝基”指-no2。

204、“羧基”指-c(o)oh。

205、“thf”指四氢呋喃。

206、“etoac”指乙酸乙酯。

207、“meoh”指甲醇。

208、“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。

209、“dipea”指二异丙基乙胺。

210、“tfa”指三氟乙酸。

211、“mecn”指乙腈。

212、“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。

213、“et2o”指乙醚。

214、“dce”指1,2二氯乙烷。

215、“dipea”指n，n-二异丙基乙胺。

216、“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。

217、“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。

218、“cbz-cl”指氯甲酸苄酯。

219、“pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。

220、“dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。

221、“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯。

222、“khmds”指六甲基二硅基胺基钾。

223、“lihmds”指双三甲基硅基胺基锂。

224、“meli”指甲基锂。

225、“n-buli”指正丁基锂。

226、“nabh(oac)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。

227、“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。

228、本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。

229、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

230、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

231、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

232、“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。