生产N-视黄酰基半胱磺酸烷基酯的方法与流程

本发明一般涉及制备n-视黄酰基氨基烷磺酸衍生物的方法。

背景技术：

1、us7030158公开了n-(全反式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯和n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯。这些化合物是通过将全反式-或13-顺式-视黄酸和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，然后加入乙腈和氯甲酸丁酯制得的。一段时间后，将获得的混合物加入到l-半胱磺酸衍生物、碳酸氢钠、甲醇、四氢呋喃和水的溶液中。因此，n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯和/或n-(全反式-视黄酰基-l-半胱磺酸甲酯的形成不是在单一相中进行的。

2、本发明的目的是进一步降低复杂性，并进一步简化形成n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯和n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯的方法。

3、本发明的另一目的是进一步提高产量。而且，本发明明显降低了随产量变化的反应时间，或者在相当的反应时间内提供了增加的产量。

技术实现思路

1、本发明涉及生产n-视黄酰基氨基烷磺酸衍生物的方法，所述方法包括在基本不存在氧化化合物的情况下混合视黄酸、氯甲酸酯和氨基烷磺酸、有机溶剂和碱，从而形成至少包含液相的反应混合物，其中所述液相为单相，并且n-视黄酰基氨基烷磺酸衍生物在所述液相中形成。

2、本发明还包括生产n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯、n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯或其混合物的方法，该方法包括使13-顺式-视黄酸、全反式-视黄酸或其混合物在包含至少一个单相液相的反应混合物中反应，其中产物n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯、n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯或其混合物在所述液相中形成，所述反应在基本不存在氧化化合物的情况下进行。

3、更具体地说，本发明涉及生产n-视黄酰基氨基烷磺酸衍生物的方法，该方法包括提供视黄酸、氯甲酸酯、氨基烷磺酸和有机溶剂以及碱，所述氨基烷磺酸选自下组：半胱磺酸及其烷基酯、半胱亚磺酸及其烷基酯、高半胱磺酸及其烷基酯、高半胱亚磺酸及其烷基酯、牛磺酸及其衍生物，使所述组分在基本不存在氧化化合物的情况下混合，由此形成包含至少一个液相的反应混合物，其中所述液相为单相，n-视黄酰基氨基烷磺酸的衍生物在所述液相中形成。

4、本发明的另一方面涉及生产n-视黄酰基氨基烷磺酸衍生物的方法，所述方法包括提供a)包含选自氨基烷磺酸、醇和第一碱的化合物的液体，所述氨基烷磺酸选自下组：半胱磺酸及其烷基酯、半胱亚磺酸及其烷基酯、高半胱磺酸及其烷基酯、高半胱亚磺酸及其烷基酯、牛磺酸及其衍生物，b)视黄酸，c)非质子溶剂，d)第二碱和e)氯甲酸酯，以任何顺序将组分a)、b)、c)、d)和e)加入到反应容器中，由此形成包含至少一个液相的反应混合物，混合所述反应混合物，其中n-视黄酰基氨基烷磺酸的衍生物在以基本上不含氧化化合物为特征的条件下在所述溶液中形成。

5、根据一些实施方式，本发明涉及生产n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯或n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯的方法，其中所述烷基包含1至4个碳原子，合适地具有1至3个碳原子，优选1至2个碳原子，例如甲基和乙基。根据另一个实施方式，本发明涉及生产n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸甲酯和/或n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸甲酯的方法。因此，半胱磺酸烷基酯的烷基包含1至4个碳原子，合适地1至3个碳原子，优选1至2个碳原子，例如甲基和乙基。根据另一个实施方式，本发明涉及生产n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯和/或n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯或其混合物的钠盐的方法，其中所述烷基包含1至4个碳原子，合适地具有1至3个碳原子，优选1至2个碳原子，例如甲基和乙基。

6、本发明

7、本发明一般涉及制备n-视黄酰基氨基烷磺酸衍生物的方法。所述衍生物可选自式1的化合物：

8、式1

9、

10、式中n是0-2，

11、z是2或3，

12、a是键或氧原子，

13、x和y是h或–oh，或一起为＝o，

14、在碳原子3和4之间为双键，前提是x和y为h，

15、在碳原子9和10，11和12，以及13和14之间的双键构型可以为e-或z-，

16、r1和r2是h、具有1-4个碳原子的低级烷基、或–cooh或其药学上可接受的盐、或coor3，其中r3是具有1-4个碳原子的烷基，

17、m是药学上可接受的阳离子。

18、特别优选的n-视黄酰基氨基烷磺酸的衍生物是n-(13-顺式-视黄酰基)半胱磺酸烷基酯钠盐和n-(全反式-视黄酰基)半胱磺酸烷基酯钠盐，如式2所示：

19、式2：

20、

21、式中r3是具有1-3个碳原子的烃。

22、用于本发明方法的反应物之一是视黄酸。合适的视黄酸可以选自下面的式3-6并且在表1-4中说明。

23、式3：

24、

25、表1：

26、

27、式4(5,6-环氧视黄酸):

28、

29、表2：

30、

31、式5(5,8-环氧视黄酸):

32、

33、表3：

34、

35、式6(4-羟基和4-氧代视黄酸):

36、

37、表4：

38、

39、

40、根据本发明的方法中的另一种反应物是氨基烷磺酸。氨基烷磺酸选自下组：半胱磺酸，半胱磺酸烷基酯，半胱亚磺酸及其烷基酯，高半胱磺酸及其烷基酯，以及牛磺酸及其衍生物。合适的氨基烷磺酸如下式7-8和表5-7中所示。

41、式7(磺酸):

42、

43、表5：

44、

45、式8(牛磺酸衍生物):

46、

47、

48、式9(亚磺酸):

49、

50、

51、除反应物视黄酸和氨基烷磺酸外，氯甲酸酯也存在于溶液中。通常，氯甲酸酯包含含有2至6个碳原子的脂族基团，所述基团优选为异丁基。

52、该反应在包含至少一种有机溶剂和碱的反应混合物中进行。反应混合物可以包含一种或几种不同的有机溶剂，如质子和非质子溶剂。醇是一类优选的有机溶剂。根据一个实施方式，有机溶剂包含至少一种醇。根据又一个实施方式，有机溶剂包含非质子溶剂和至少一种醇。通常，所述醇适宜为包含1至10个碳原子、合适的1至4个碳原子的一元醇。示例性的醇包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。合适的非质子溶剂选自醚、酯、酰胺、腈、亚砜和它们的混合物。醚是特别优选的非质子溶剂。合适的醚的例子包括含有5至8个碳原子的环醚，例如四氢呋喃。

53、除了有机溶剂之外，反应溶液还包含碱。碱可以是一种碱或不同碱的混合物。通常使用一种类型的碱。胺是合适的碱，并且优选包含独立地包含1至4个碳原子的脂族基。三乙胺(tea)是优选的碱。

54、选择并合并有机溶剂、非质子溶剂和碱，使得反应混合物包含液相，所述液相为单相。术语“液相为单相”或“单液相”具有这样的含义，即反应混合物的至少一个液相仅由一个液相组成。视黄酸、氨基烷磺酸和氯甲酸酯之间的主要化学反应在至少一个液相中进行，所述至少一个液相由单液相组成。因此，所有必需的反应物(并且合适地还有主要产物[n-视黄酰基氨基烷磺酸])基本上都可溶于反应混合物的至少一个液相中，并且必需的反应物(视黄酸，氯仿和氨基烷磺酸)可以相互作用而没有穿过液-液相界。反应混合物可以包含数个液相和固相，只要反应物全部存在于一个液相中并且主化学反应在该液相中进行，则所述液相为单相。根据一个优选的实施方式，反应混合物基本上包含一个液相，所述液相没有液-液相界。反应混合物可以包含少量的固相。

55、根据另一个实施方式，将氨基烷磺酸溶于醇中并加入碱以提供第一溶液。此外，将视黄酸和氯甲酸酯溶解在非质子溶剂中并加入碱以提供包含氯甲酸酯和视黄酸的反应产物的第二溶液。在进一步的步骤中，将第一溶液和第二溶液混合，提供包含液相而无液-液相界的反应混合物，其中在所述液相中形成n-视黄酰基氨基烷磺酸的衍生物。

56、下面在本发明范围内描述更具体的实施方式而不限制本发明。

57、将半胱磺酸烷基酯如半胱磺酸甲酯溶于醇和胺中。合适的醇可以是任何能够溶解半胱磺酸烷基酯的醇，例如脂族醇，例如包含1-8个碳原子、典型的1-6个碳原子的脂族醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇。乙醇和甲醇是优选的。合适的胺包括脂族胺。胺通常包含独立地具有1至6个碳原子、合适的1至4个碳原子的脂族烃。合适地，所述胺包含三个具有相同碳原子数目的脂族烃，所述碳原子数目适宜为1-3个碳原子，诸如甲基、乙基和丙基。三乙胺(tea)是优选的胺。醇、胺和半胱磺酸烷基酯适宜在单独的容器中混合。

58、将13-顺式-视黄酸或全反式-视黄酸或两者加入适当控制温度的反应器中，并溶于有机溶剂和胺中。有用的有机溶剂是具体的醚，包括包含4至10个碳原子的环醚和非环醚。合适的非环醚包含烷基或芳基或两者，优选包含两个烷基。烷基可以独立地包含1至5个碳原子。合适的非环醚的例子是二甲醚、二乙醚、二丙醚、以及混合醚如甲乙醚和甲基苯基醚。适用的环醚是包含4至10个碳原子的那些环醚。合适地，所有碳原子构成部分环结构。四氢呋喃(thf)是可以使用的环醚。合适的胺是用于溶解半胱磺酸烷基酯的那些胺。

59、反应优选在基本上不含氧化化合物的环境中进行。适当地，将反应器抽真空并填充基本上不含氧化化合物的气体。任何气体都可用于填充反应器，只要该气体基本上不含氧化化合物。合适的气体包括不容易参与反应的惰性气体，例如氮气。

60、此外，还建议通过避免直射光来进行主反应和所有后处理(work-up)阶段(包括后处理，额外的纯化阶段如色谱阶段和随后的蒸发/干燥阶段)。

61、此外，将氯甲酸烷基酯与有机溶剂混合，并装入反应器中，所述有机溶剂可以是与上述列举的相同的液体。在将氯甲酸烷基酯加入反应器的同时，将温度保持在室温下是适宜的，适宜的温度为20至25℃。合适地，温度保持在大气压下水为液体的温度范围内，为0℃至约15℃，合适地为约5℃至约10℃的范围内。通常，加入氯甲酸烷基酯时温度不超过15℃是可取的。在一段时间内将氯甲酸烷基酯加入到视黄酸中，使得反应混合物(即包含视黄酸的混合物)的温度不明显增加，使得反应混合物的整体温度不会增加超过10℃。通常，氯甲酸烷基酯在约5至约40分钟、优选约10至约25分钟的时间范围内加入。随后，在将反应器混合物调节至环境温度的同时加入半胱磺酸烷基酯溶液。搅拌反应混合物直至反应结束，通常1-5小时，形成n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯和/或n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯。

62、反应完成后，对反应混合物进行适当的后处理，通常包括萃取和洗涤阶段。后处理可以按照以下进行。

63、在真空下蒸馏反应混合物。然后，在蒸馏后至少加入一次醇，该醇可以为任何上述公开的醇，例如甲醇。合适地，将醇加入两次，第二次加入可以与醚组合加入，该醚可以是甲基叔丁基醚(mtbe)。

64、此后通过用方便的盐溶液进行萃取来适当地后处理反应混合物。可以使用许多不同类型的盐，其中一种是氯化钠(nacl)。萃取前，反应混合物用酸酸化。任何酸都可用于酸化，只要该酸基本上不含氧化化合物。适宜使用乙酸。收集水相并进一步用醚和/或醇洗涤。通常用醚和/或醇将水相洗涤数次，例如2至5次，通常2至3次。醚可以是任何在水中基本不混溶的脂族醚，如mtbe。合适的醇是具有1至6个碳原子的脂族醇，例如甲醇和乙醇。再次收集水相并丢弃有机相。

65、通常，在进一步的步骤中，将水相萃取到酯中，然后用盐溶液洗涤数次，所述盐溶液例如是nacl溶液。所述酯可以是任何在水中基本上不混溶的脂族酯，例如乙酸乙酯。

66、完成后处理后，产物即n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯和/或n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯适宜用色谱法进一步纯化。

67、更优选的是在文中所述的后处理步骤后，通过制备型色谱分离处理来额外纯化和/或浓缩产物(n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯和/或n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯)。产物可以使用一个或多个色谱处理/阶段进行纯化/浓缩。可以应用几种不同的色谱分离技术，例如离子交换色谱法，尺寸排阻色谱法和膨胀床吸附色谱法。通常，应用离子交换色谱法。色谱处理可以以正相或反相进行。考虑到产物是以溶解形式提供的，液相色谱是优选的。也可考虑在升高的压力下进行液相色谱，有时也称为快速柱色谱法。可以选择高压液相色谱(hplc)来纯化和/或浓缩产物。可以考虑的另一种方便的色谱处理是反相hplc，但是也可以成功地应用正相hplc。通常，粗产物，即后处理后的产物通常在萃取和随后的洗涤之后，首先进行色谱纯化并随后进行色谱浓缩。色谱纯化和浓缩可以在一个色谱阶段(在同一个色谱柱中)同时进行，但是通常纯化和浓缩在相同或不同色谱柱中以不同的步骤进行。任何适用于反相色谱的流动相都可以使用，只要产物得到充分纯化和/或浓缩。合适的流动相可以是可混溶于水或至少溶于水的有机液体，例如各种醇，通常为一元醇，例如包含1至6个碳原子的一元醇。合适地，有机液体与另外的可以是水的液相一起使用。如果使用反相色谱，则固定相是疏水性的。在本发明中，固定相可以是二氧化硅基相。合适地，固定相是烃改性的二氧化硅，更具体地是烷基改性的二氧化硅。适用于反相色谱的示例性固定相包括其中烷基部分包含6-22个碳原子、合适的8-20个碳原子的烷基改性的二氧化硅，以及通过包含芳族部分(例如苯基)的烃改性的二氧化硅，和氰基改性的二氧化硅。如上所述，任何状态和任何纯度的产品应尽可能少地暴露于光下。因此应避免任何形式的直射光。因此，理想情况下，产物在色谱过程中不应暴露在光下。

68、根据另一个实施方式，纯化产物，即已经进行色谱纯化和/或浓缩的产物，进一步经历额外的处理步骤。这些进一步的步骤通常包括多个浓缩/蒸发/干燥阶段。在浓缩/蒸发之前，将产物溶解在合适的溶剂中，该溶剂可以是醇，适宜为一元醇，或几种醇的混合物。优选的是具有较低沸点的醇，因为必须使用较少的能量来蒸发。通常，醇(合适的是一元醇)的沸点小于约150℃，如小于约100℃。醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇及其任何异构体。建议首先蒸发包含从色谱过程获得的产物的液体并干燥残留物(即产物)。在该初始蒸发和干燥之后，将残留物溶解在本段中给出的任何溶剂中，然后蒸发并干燥。溶解和蒸发/干燥可以重复几次。最后，将包含产物(n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯和/或n-(全反式-视黄酰基)-半胱磺酸烷基酯)的干燥残留物溶于高度纯化的溶剂中，所述溶剂也可以是该段中公开的任何一种醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇及其异构体。

69、实施例

70、实施例1

71、将约0.8-1.2kg半胱磺酸甲酯溶于甲醇和三乙胺(tea)中。将约0.8-1.5kg 13-顺式视黄酸与四氢呋喃(thf)和tea一起加入到单独的反应器中，并将反应器夹套设定为5℃。而且，将氯甲酸异丁酯和四氢呋喃(thf)在容器中混合并在5-10℃的温度下加入到反应器中。然后将半胱磺酸甲酯溶液装入反应器中，该反应器的夹套温度被调节至室温。在搅拌混合物3小时后，通过施加真空蒸馏掉溶剂。将甲醇加入到残留物中，然后蒸馏出来。将甲醇与甲基叔丁基醚(mtbe)一起加入到所得残留物中。向该溶液中加入乙酸并将混合物用氯化钠溶液萃取两次。收集水相并用mtbe洗涤三次(每次洗涤中使用7升)。水相收集在一个容器中。然后，通过加入碳酸氢钠并将盐水和乙酸乙酯加入到水相中并搅拌所述混合物而将合并的水相萃取到乙酸乙酯中。在最后阶段，用含添加的氯化钠溶液和甲醇的氯化钠溶液洗涤有机相数次。丢弃水相。

72、在进一步的步骤中，将萃取和洗涤后的产物称为粗产物，使用制备型色谱处理进一步纯化和浓缩，在此制备型色谱处理是高压液相色谱(hplc)。

73、蒸发并干燥后，将纯化产物溶于甲醇中，制得n-(13-顺式-视黄酰基)-半胱磺酸甲酯的溶液。

74、实施例2.n-(全反式-5,6-环氧视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯钠盐

75、将5,6-环氧-全反式-视黄酸(150mg，0.47mmol)溶于3ml无水thf中，然后加入0.07ml三乙胺。将获得的混合物冷却至约-10℃，在搅拌下加入0.07ml氯甲酸异丁酯。在另一个烧瓶中，在0.14ml三甲胺存在下，将0.12gl-半胱磺酸甲酯溶于2ml甲醇中。将得到的溶液加入含有5,6-环氧视黄酸混合酸酐的搅拌混合物中。将所得溶液在室温下搅拌3小时，然后按常规方式进行后处理。将得到的粗产物在rp-18硅胶上纯化，使用meoh-水混合物作为洗脱液，得到175mg产物。纯化后，将得到的油状的5,6-环氧-环氧视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯钠盐溶于甲醇中，并在氩气下在冰箱中储存。

76、nmr和高分辨率质谱表明纯化的产物对应于预期的结构。

77、实施例3.n-(9-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯钠盐

78、将9-顺式-视黄酸(50mg，0.17mmol)溶于0.5ml无水thf中，然后加入0.035ml三乙胺。将获得的混合物冷却至约-10℃，在搅拌下加入0.033ml氯甲酸异丁酯。在另一个烧瓶中，在0.14ml三甲胺存在下，将0.09g l-半胱磺酸甲酯溶于2ml甲醇中。将得到的溶液加入含有9-顺式-视黄酸混合酸酐的搅拌混合物中。将所得溶液在室温下搅拌3小时，然后按常规方式进行后处理。将得到的粗产物在rp-18硅胶上纯化，使用meoh-水混合物作为洗脱液，得到60mg黄色油状的产物。纯化后，将n-(9-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯钠盐溶于甲醇中，并在氩气下在冰箱中储存。

79、nmr和高分辨率质谱表明纯化的产物对应于预期的结构。

80、实施例4.n-(13-顺式-5,8-环氧视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯钠盐

81、将13-顺式-5,8-环氧-视黄酸(150mg，0.47mmol)溶于2.5ml无水thf中，然后加入0.07ml三乙胺。将获得的混合物冷却至约-10℃，在搅拌下加入0.07ml氯甲酸异丁酯。在另一个烧瓶中，在0.14ml三甲胺存在下，将0.12g l-半胱磺酸甲酯溶于2ml甲醇中。将得到的溶液加入含有13-顺式-5,8-环氧视黄酸混合酸酐的搅拌混合物中。将所得溶液在室温下搅拌3小时，然后按常规方式进行后处理。将得到的粗产物在rp-18硅胶上纯化，使用meoh-水混合物作为洗脱液，得到170mg无色油状的产物。纯化后，将n-(5,8-环氧-环氧视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯钠盐溶于甲醇中，并在氩气下在冰箱中储存。

82、nmr和高分辨率质谱表明纯化的产物对应于预期的结构。