以STING为靶点的药用化合物及其制备方法和用途

本发明涉及一类药用化合物，特别涉及一类以sting为靶点的药用化合物，并涉及它们的制备方法和应用。本发明还涉及所述化合物的用途。

背景技术：

1、先天性免疫和适应性免疫共同组成了人类的免疫系统。其中先天免疫是机体与生俱来的免疫，是机体免疫的第一道防线。在细胞膜上和细胞质中表达的模式识别受体（pattern recognition receptors，prrs）通过识别非自身病原体相关的分子模式（pathogen-associated molecular patterns , pamps）激活先天性免疫，进而杀伤并清除入侵的病毒、细菌、寄生虫等病原微生物。

2、其中干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene , sting）是一种环状二核苷酸(cyclic dinucleotides , cdns)的prrs。病原微生物入侵和细胞受损导致细胞质中dna异常聚集，环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cyclic gmp-amp synthase，cgas）通过识别外源性物质或自身胞浆中的双链dna，催化生成环二核苷酸类物质，激活sting并使sting从内质网转移到高尔基体中，诱导分泌ⅰ型干扰素（interferon , ifn），表达和分泌炎症因子进而调控机体的免疫反应，活化t细胞从而发挥抗肿瘤免疫作用。

3、sting调控剂的研发在最近几年受到国内外各大医药企业和研究机构的广泛关注。目前已报道的 sting 激动剂可分为环二核苷酸及其类似物、呫吨酮类和吖啶酮类、苯并咪唑类、苯并噻吩类。其在肿瘤免疫治疗方面起着重要作用。其中，环二核苷酸类激动剂的发展较早，但该类化合物存在相对分子质量大、分子极性高、细胞膜通透性差等缺陷，成药前景并不理想。另外靶向sting的抑制剂可为治疗自身免疫性疾病带来新的希望，但目前还没有针对sting靶点的小分子新药上市。

4、公开号为cn114805309a的中国发明专利申请公布了一种“苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用”，其声称在细胞水平上有效增加干扰素β(ifn-β)的释放量，释放水平最优达到百级皮摩尔浓度水平，可用于制备治疗肿瘤等疾病的药物，尤其是肿瘤免疫治疗的药物。此类化合物脂溶性大（logp大于4），成药性较差。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是，针对现有干扰素基因刺激蛋白调控剂存在的结构单一、疗效有限等缺陷，提供一类具有干扰素基因刺激蛋白调控作用的苯并杂环类化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物以及其在抗肿瘤及感染性疾病中的应用。

2、本发明的技术方案如下：

3、以sting为靶点的药用化合物，其为通式ⅰ所示结构的苯并杂环类化合物，或为通式ⅰ所示结构的苯并杂环类化合物的前药、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或者药学上可接受的盐、代谢产物、溶剂合物或水合物或酯；

4、；

5、        ⅰ

6、其中：

7、x代表s,o,n,-ch=ch-或者-ch-n-;

8、n =0、1或2；

9、a代表或者或者或者；

10、b代表或者；

11、r1独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、甲氧基和甲基；

12、r2和r5代表氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、取代或非取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基或者c1-6卤代烷氧基；

13、r3和r4代表氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、取代或非取代的芳基或杂芳基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基或者c3-6杂环烷基；

14、所述的非取代的芳基或杂芳基是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吲哚基、哌啶-1-基、取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基或者取代的哌嗪-1-基；所述的取代是指被c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、f、cl、br、i、n02、nh2、oh、cf3、ocf3以及cooh中的一个或两个取代；

15、r6代表c1-4烷基、、、；

16、r7独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、甲氧基和甲基。

17、优选地，所述化合物为如下结构式的化合物中的任意一种：

18、

19、

20、

21、

22、

23、优选地，所述苯并杂环类化合物作为药用盐使用时，该盐为下列酸中的至少一种的酸盐：烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、d-葡萄糖,乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、因酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、桂酸、碳酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸以及富马酸。

24、所述的以sting为靶点的药用化合物的第一种制备方法， b-1和b-2的制备反应式如下：

25、

26、b-1和b-2的制备步骤是：第一步：保护酚羟基得中间体a，第二步：所得中间体a与氨进行缩合反应得到b，第三步：脱保护得中间体c，第四步：通过水解反应，得到目标产物d。

27、所述的以sting为靶点的药用化合物的第二种制备方法， b-3至b-16制备反应式如下：

28、

29、b-3至b-16制备步骤是：第一步：巯基乙酸乙酯和含不同取代基的苯甲醛进行取代和缩合反应得到化合物a，第二步：通过水解反应，将获得的a转化为中间体b，第三步：所得b与甘氨酸甲酯进行缩合反应得到c；第四步：使用naoh进行水解反应，将获得的c转化为目标产物d。

30、所述的以sting为靶点的药用化合物的第三种制备方法， c-1到c-4制备反应式如下：

31、

32、c-1到c-4制备步骤是：第一步：与含不同取代基苯甲酸甲酯和不同硼酸进行suzuki偶联反应，得到中间体a，第二步：使用naoh进行水解反应，得到目标产物b。

33、所述的以sting为靶点的药用化合物的第四种制备方法， d-1至d-4以及f-1至f-19制备反应式如下：

34、d-1至d-4以及f-1至f-19制备步骤是：第一步：巯基乙酸乙酯和含不同取代基醛进行取代和缩合反应得到化合物a，第二步：和不同硼酸进行suzuki偶联反应，得到中间体b，第三步：通过水解反应，将获得的b转化为中间体c，第四步：所得c与不同氨基酸甲酯进行缩合反应得到d，第五步：使用naoh进行水解反应，将获得的d转化为目标产物e。

35、所述的以sting为靶点的药用化合物，应用于sting调控剂制备或者应用于治疗肿瘤疾病的药物的制备或者应用于治疗自身免疫性疾病的药物的制备。

36、本发明的积极效果在于：本发明的苯并杂环化合物靶向sting，具有制备治疗和/或预防肿瘤、炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物前景。作为一类新型小分子化合物，本发明的苯并杂环类化合物对干扰素基因刺激蛋白具有更高的激动或抑制活性，结构简单、合成方便、安全性高。