GPCR调节剂及其应用的制作方法

本发明属于医药。特别地，本发明涉及可作为gpr132调节剂的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式。本发明还涉及所述化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式的制备方法以及医药用途。

背景技术：

1、g蛋白偶联受体(g protein-coupled receptors,gpcr)是一类将化学信号从细胞外基质蛋白传递到细胞内的跨膜蛋白，参与和调控生理和病理功能的运作。人类基因组中已鉴定出800多种gpcrs，依据氨基酸序列相似性划分为a、b、c、f类。其中a类(也称视紫红质样gpcr)家族成员最大，由719种gpcr组成。gpcr信号调控涉及配体、gpcr、效应蛋白和下游相应信号通路。配体作用于gpcr后，gpcr激活并发生构象重排，募集效应蛋白，发挥信号传导功能。gpcr信号传导有着高度的生物学复杂性和重要性，因此gpcr成为极具价值的药物靶点。

2、g蛋白偶联受体132(g protein-coupled receptor 132，gpr132)是七重跨膜的g蛋白偶联受体，属于视紫红质家族(class a)gpcr。1998年weng等人发现，b细胞、t细胞在压力诱导下可上调gpr132表达，引起g2期细胞周期阻止，因此将编码该蛋白的基因命名为g2a(g2 accumulation)，并认为可能是潜在的抑癌基因。gpr132表达具有组织特异性和细胞类型特异性，主要存在于血液和淋巴组织。gpr132表达主要被发现在巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、t细胞、b淋巴细胞等血液细胞中，但在免疫细胞中的表达并无特异性。

3、据人们目前所了解，gpr132主要在免疫细胞中发挥作用，调节免疫功能，与多种免疫相关疾病和恶性肿瘤有紧密联系。2001年，le等人发现gpr132缺陷型小鼠发生迟发性自身免疫综合征，提出gpr132是一个潜在的自身免疫病靶点。parks等人发现在低密度脂蛋白受体缺陷型小鼠种，gpr132缺失可改善动脉粥样硬化病情。tabea等人发现，gpr132缺陷减少神经损伤部位的免疫细胞数量，降低促炎细胞因子释放，从而减轻炎症反应，因此抑制gpr132有望应用于神经疼痛的缓解和治疗。此外，gpr132可能在肿瘤微环境种扮演重要角色。chen等人发现在小鼠乳腺癌模型种，gpr132缺陷阻碍巨噬细胞向m2型极化，进而阻碍肿瘤细胞的侵袭和转移，抑制肿瘤肺转移。

技术实现思路

1、本技术的本发明人通过深入的研究和创造性的发现，得到了一类苯并呋喃衍生物，其可作为gpr132调节剂(例如拮抗剂)，可用于预防或治疗与gpr132相关的疾病，例如动脉粥样硬化、神经性疼痛、乳腺癌、高脂血症、2型糖尿病等，由此提供了下述发明。

2、化合物

3、在第一方面，本发明提供了式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式，

4、

5、其中：

6、a选自6至10元芳基、5至14元杂芳基、3至6元环烷基、3至6元杂环基、苯并3至6元环烷基、苯并5至6元杂环基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、5至6元环烯基；任选地，所述6至10元芳基、5至14元杂芳基、3至6元环烷基、3至6元杂环基、苯并3至6元环烷基被一个或多个m取代；

7、m选自以下基团：卤素、硝基、羟基、氰基、-nr3r4、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6酰胺基、苯基、苯氧基、p(＝o)r7r8、ch3ch2o-(ch2ch2o)q-、4至6元杂环基、5至6元杂芳基；任选地，所述c1-c6烷氧基被一个或多个选自以下的基团取代：c1-c6卤代烷基、3至6元环烷基；所述苯基、苯氧基、4至6元杂环基、5至6元杂芳基任选地被卤素或c1-c6烷基取代；

8、r1选自羟基、-nr5r6、c1-c6烷氧基；任选地，所述c1-c6烷氧基被一个或多个选自以下的基团取代：苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基；

9、q为苯基或苯并5-6元杂芳基环；

10、r2选自氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基；m选自1、2、3、4；当有多个r2时，各个r2可以相同或不同；

11、r3、r4、r5、r6各自独立地选自氢、羟基和c1-c6烷基；任选地，所述c1-c6烷基被一个或多个选自以下的基团取代：苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基；

12、r7、r8各自独立地选自c1-c6烷基，q选自1至10之间的整数；

13、l1、l2各自独立地为不存在或选自-(ch2)n-、3至6元环烷基，n为选自1至6的整数；任选地，-(ch2)n-被一个或多个选自以下的基团取代：苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、氘、氚、羰基；并且，所述化合物不是3-甲基-5-(n-苯乙基氨磺酰)苯并呋喃-2-羧酸。

14、在某些实施方案中，a选自6至10元芳基、5至14元杂芳基、3至6元环烷基、3至6元杂环基、苯并3至6元环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；任选地，所述6至10元芳基、5至14元杂芳基、3至6元环烷基、3至6元杂环基、苯并3至6元环烷基被一个或多个m取代，m选自以下基团：卤素、硝基、羟基、氰基、-nr3r4、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6酰胺基、苯基、苯氧基；任选地，所述c1-c6烷氧基被一个或多个选自以下的基团取代：c1-c6卤代烷基、3至6元环烷基；

15、r1选自羟基、-nr5r6、c1-c6烷氧基；任选地，所述c1-c6烷氧基被一个或多个选自以下的基团取代：苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基；

16、q为苯基或苯并5-6元杂芳基环；

17、r2选自氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基；m选自1、2、3、4；当有多个r2时，各个r2可以相同或不同；r3、r4、r5、r6各自独立地选自氢、羟基和c1-c6烷基；任选地，所述c1-c6烷基被一个或多个选自以下的基团取代：苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基；

18、l1、l2各自独立地为不存在或选自-(ch2)n-、3至6元环烷基，n为选自1至6的整数；任选地，-(ch2)n-被一个或多个选自以下的基团取代：苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、氘、氚；

19、并且，所述化合物不是3-甲基-5-(n-苯乙基氨磺酰)苯并呋喃-2-羧酸。

20、a选自6至10元芳基、5至8元单环杂芳基、8至14元稠杂芳基、5至6元环烷基、5至6元杂环基、苯并5至6元环烷基、苯并5至6元杂环基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、5至6元环烯基；任选地，所述6至10元芳基、5至8元单环杂芳基、8至14元稠杂芳基、5至6元环烷基、5至6元杂环基、苯并5至6元环烷基被一个或多个m取代；

21、优选地，m选自以下基团：卤素、硝基、羟基、氰基、-nr3r4、c1-c6烷基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6酰胺基、苯基、苯氧基、p(＝o)r7r8、ch3ch2o-(ch2ch2o)q-、4至6元杂环基、5至6元杂芳基；所述苯基、苯氧基、4至6元杂环基、5至6元杂芳基任选地被卤素或c1-c6烷基取代；

22、优选地，r7、r8各自为甲基，q选自1至4之间的整数；

23、优选地，a选自6至10元芳基、5至6元含硫或含氮单环杂芳基、8至10元含氧稠杂芳基(例如苯并5至6元含氧杂芳基)、8至10元含氮稠杂芳基(例如苯并5至6元含氮杂芳基)、5至6元环烷基、5至6元含氧杂环基、5至6元含氮杂环基、苯并5至6元环烷基、苯并5至6元含氧杂环基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、5至6元环烯基；任选地，所述6至10元芳基、5至6元含硫或含氮单环杂芳基、8至10元含氧稠杂芳基(例如苯并5至6元含氧杂芳基)、8至10元含氮稠杂芳基(例如苯并5至6元含氮杂芳基)、5至6元环烷基、5至6元含氧杂环基、5至6元含氮杂环基、苯并5至6元环烷基或苯并5至6元含氧杂环基被一个或多个m取代；

24、优选地，m选自以下基团：卤素、硝基、羟基、氰基、-nr3r4、c1-c6烷基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6酰胺基、苯基、苯氧基、-p(＝o)(ch3)2、ch3ch2o-(ch2ch2o)-；

25、优选地，a选自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、环己基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氢茚基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并[b][1,3]二氧杂环戊烷基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷基、吲哚基、环己烯基、苯并环己烷基；任选地，所述苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、环己基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氢茚基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并[b][1,3]二氧杂环戊烷基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷基、吲哚基、环己烯基或苯并环己烷基被一个或多个m取代；

26、优选地，m选自以下基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、c1-c4烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、c2-c4炔基、c1-c6烷酰基、硝基、羟基、氰基、-nr3r4、-p(＝o)(ch3)2、ch3ch2o-(ch2ch2o)-、4至6元杂环基、5至6元杂芳基、苯氧基；所述苯基、苯氧基、4至6元杂环基、5至6元杂芳基任选地被卤素或c1-c6烷基取代。

27、在某些实施方案中，a选自6至10元芳基、5至8元单环杂芳基、8至14元稠杂芳基、5至6元环烷基、5至6元杂环基、苯并5至6元环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；任选地，所述6至10元芳基、5至8元单环杂芳基、8至14元稠杂芳基、5至6元环烷基、5至6元杂环基、苯并5至6元环烷基被一个或多个m取代。

28、在某些实施方案中，m选自以下基团：卤素、硝基、羟基、氰基、-nr3r4、c1-c6烷基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6酰胺基、苯基、苯氧基。

29、在某些实施方案中，r3、r4各自独立地选自氢和羟基。

30、在某些实施方案中，所述c1-c6烷氧基被一个或多个选自以下的基团取代：c1-c6氟代烷基、环丙基。

31、在某些实施方案中，a选自6至10元芳基、5至6元含硫或含氮单环杂芳基、8至10元含氧稠杂芳基、5至6元环烷基、5至6元含氧杂环基、5至6元含氮杂环基、苯并5至6元环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；任选地，所述6至10元芳基、5至6元含硫或含氮单环杂芳基、8至10元含氧稠杂芳基、5至6元环烷基、5至6元含氧杂环基、5至6元含氮杂环基、苯并5至6元环烷基被一个或多个m取代。

32、在某些实施方案中，m选自以下基团：卤素、硝基、羟基、氰基、-nr3r4、c1-c6烷基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6酰胺基、苯基、苯氧基。

33、在某些实施方案中，a选自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、环己基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氢茚基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；任选地，所述苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、环己基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氢茚基被一个或多个m取代。

34、在某些实施方案中，m选自以下基团：卤素(例如氟、氯、溴)、氰基、-nhch3、c1-c4烷基、c2-c4炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、苯基、苯氧基。在某些实施方案中，所述甲氧基或乙氧基被一个或多个三氟甲基或环丙基取代。

35、在某些实施方案中，r1为羟基或-nhoh。

36、在某些实施方案中，r2卤素、选自c1-c6烷基(例如甲基)、c1-c6卤代烷基(例如氟代甲基)。

37、在某些实施方案中，l1不存在或选自-(ch2)n-、环丙基，n为选自1至4的整数；任选地，-(ch2)n-被甲基取代或被氘代；任选地，-(ch2)n-被甲基或羰基取代或被氘代。在某些实施方案中，l2不存在或选自-(ch2)n-、n为选自1至4的整数；任选地，-(ch2)n-被甲基取代或被氘代。

38、在某些实施方案中，所述5-6元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基。在某些实施方案中，所述5-6元杂芳基为呋喃基。

39、在某些实施方案中，所述化合物的结构如式(ii)所示：

40、

41、其中，x选自o、s或nh。

42、在某些实施方案中，所述化合物的结构如式(iii)或(iv)所示：

43、

44、在某些实施方案中，x为o。

45、在某些实施方案中，x为s。

46、在某些实施方案中，x为nh。

47、在某些实施方案中，a为任选被一个或多个m取代的苯基，m如上文所定义。

48、在某些实施方案中，本发明的化合物选自表1所示的化合物：

49、表1

50、

51、

52、

53、

54、

55、

56、

57、在某些实施方案中，所述化合物的结构如式(v)所示：

58、

59、其中，

60、core为x选自o、s或nh，

61、r2如上文所定义。

62、在某些实施方案中，r2选自氢、卤素(例如氟、氯、溴)、c1-c6烷基(例如甲基)。在某些实施方案中，core选自：

63、

64、在某些实施方案中，所述化合物选自表2所示的化合物：

65、表2

66、

67、

68、在某些实施方案中，所述化合物的结构如式(vi)所示：

69、

70、其中，a如上文所定义。

71、在某些实施方案中，a选自任选被一个或多个m取代的苯基，m选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、硝基、羟基、-nr3r4，r3、r4各自独立地选自氢、c1-c6烷基。

72、在某些实施方案中，所述化合物选自表3所示的化合物：

73、表3

74、

75、

76、

77、在某些实施方案中，所述化合物的结构如式(vi)所示，其中，a选自任选被一个或多个m取代的以下基团：苯基、5至6元含氮杂芳基；m选自：卤素、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、氰基、p(＝o)r7r8、c1-c6烷酰基、ch3ch2o-(ch2ch2o)q-、苯基、4至6元杂环基、5至6元杂芳基，其中，r7、r8各自独立地选自c1-c6烷基，q选自1至10之间的整数，所述苯基、4至6元杂环基、5至6元杂芳基任选地被卤素或c1-c6烷基取代。

78、在某些实施方案中，所述化合物选自表4所示的化合物：

79、表4

80、

81、

82、在某些实施方案中，所述化合物的结构如式(vi)所示，其中，a选自任选被一个或多个m取代的以下基团：苯基、萘基、苯并5至6元杂环基(例如苯并5至6元含氧杂环基)、苯并5至6元杂芳基(例如苯并5至6元含氮或含氧杂芳基)；m选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

83、在某些实施方案中，所述化合物选自表5所示的化合物：

84、表5

85、

86、

87、在某些实施方案中，所述化合物的结构如式(vi)所示，其中，a选自任选被一个或多个m取代的以下基团：c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、5至6元环烷基、5至6元环烯基、5至6元杂芳基、5至6元杂环基；m选自c1-c6烷基、卤素。

88、在某些实施方案中，所述化合物选自表6所示的化合物：

89、表6

90、

91、

92、在某些实施方案中，本发明化合物的结构如式(vii)所示，

93、

94、其中，a和l1如上文所定义。

95、在某些实施方案中，a选自苯基、萘基，l1不存在或选自-(ch2)n-，n为选自1至4的整数；任选地，-(ch2)n-被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、c1-c6烷基、羰基。

96、在某些实施方案中，所述化合物选自表7所示的化合物：

97、表7

98、

99、

100、在某些实施方案中，本发明化合物的结构如式(vii)所示，其中，l1不存在，a选自任选被一个或多个m取代的以下基团：苯基、萘基、苯并5至6元杂芳基(例如苯并5至6元含氮或含氧杂芳基)、苯并5至6元环烷基，m选自c1-c6烷基、c2-c6炔基、卤素、苯氧基、-nr3r4、5至6元杂环基，r3、r4各自独立地选自c1-c6烷基，所述5至6元杂环基任选地被c1-c6烷基取代。

101、在某些实施方案中，所述化合物选自表8所示的化合物：

102、表8

103、

104、

105、本发明的化合物的药学上可接受的酯优选为羧酸乙酯。

106、药物组合物

107、在第二方面，本技术提供了一种药物组合物，其包含式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式；任选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

108、在本发明中，所述药物组合物可以是医学领域已知的任何形式。例如，所述药物组合物可以是片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、栓剂、注射剂(包括注射液、冻干粉剂)、吸入剂、喷雾剂等形式。优选剂型取决于预期的给药方式和治疗用途。

109、在某些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式，可以以单位剂量形式存在于药物组合物中，以便于施用。

110、所述化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或者所述药物组合物，可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，包括但不限于，口服、直肠、肠胃外或局部给药。

111、一种示例性施用途径是口服给药。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等。除活性化合物以外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。除惰性稀释剂以外，口服给药的液体剂型也可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂等。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等。除活性化合物以外，固体剂型可含有药学上可接受的惰性赋形剂或载体，例如填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂及其混合物。

112、本发明的化合物或药物组合物也可通过非口服途径给药。

113、因此，另一种示例性的施用途径是肠胃外给药，例如，皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、肌肉注射、胸骨内注射和注入。用于肠道外给药的剂型可以为注射制剂，包括注射液、注射用无菌粉末或注射用浓溶液。除活性化合物以外，注射剂型可含有药学上可接受的载体例如无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。

114、另一种示例性的施用途径是局部给药，例如经皮给药(如通过经皮贴剂或离子电渗装置给药)、眼内给药或者鼻内或吸入给药。用于经皮给药的剂型可以为局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂和霜剂。除活性化合物以外，局部剂型可含有能够提高该活性化合物通过皮肤或其它作用区域的吸收或渗透的成分。当本发明的化合物通过经皮装置给药时，给药将使用存储和多孔膜类型或者固体基质品种的贴剂完成。用于眼部局部给药的剂型可以为滴眼剂，其中本发明的化合物被溶于或者悬浮于适宜的载体中。对于鼻内给药或吸入给药来说，本发明的化合物以溶液剂或悬浮剂的形式从压力喷雾容器中被方便地递送，所述传递是通过患者压握或者泵送而进行的，或者是作为气溶胶喷雾剂制剂从压力容器或喷雾器中使用适宜的抛射剂而传递的。

115、另一种示例性的施用途径是直肠给药。用于直肠给药的剂型可以为栓剂。

116、此外，还可以使用药学领域已知的其它载体材料和给药方式。本发明的药物组合物可以通过任何公知的制药工艺制备，例如有效的制剂和给药方法。关于有效制剂和给药方法的上述考虑因素是本领域中公知的，并且描述于标准教科书中。药物的制剂描述在，例如，hoover，john e.，remington′s pharmaceutical sciences.mack publishingco.，easton，pennsylvania，1975；liberman等人编辑，pharmaceutical dosage forms，marceldecker，new york，n.y.，1980；以及kibbe等人编辑，handbook of pharmaceuticalexcipients(第3版)，american pharmaceutical association，washington，1999。

117、在某些实施方案中，所述药物组合物含有本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式的量为0.01-2000mg，优选为0.1-1000mg，更优选为1-800mg，更优选为10-600mg，特别优选为50-500mg。

118、本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式。“预防有效量”是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发生的量。“治疗有效量”是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。本领域技术人员理解，如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式的治疗有效量可根据如下因素发生变化：待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄，体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。

119、在本发明中，可调整给药方案以获得最佳目的反应(例如治疗或预防反应)。例如，可以单次给药，可以在一段时间内多次给药，或者可以随治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。

120、本发明化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式的治疗或预防有效量的典型非极限范围是0.01～1000mg/kg，例如0.1～500mg/kg。应注意的是，剂量可随需要治疗的症状的类型和严重性不同而发生变化。此外，本领域技术人员理解，对于任一特定患者，特定的给药方案应根据患者需要和医生的专业评价而随时间调整；此处给出的剂量范围只用于举例说明目的，而不限定本发明药物组合物的使用或范围。

121、在某些实施方案中，所述药物组合物还可以包含另外的药学活性剂。

122、在某些实施方案中，在所述药物组合物中，本发明化合物与所述另外的药学活性剂作为分离的组分或混合的组分提供。因此，本发明化合物与所述另外的药学活性剂可以同时、分开或相继施用。

123、用途

124、本发明化合物可作为gpr132的调节剂(例如拮抗剂)，用于预防或治疗与gpr132相关的疾病。

125、因此，在第三方面，本技术提供了化合物用于制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与gpr132相关的疾病，所述化合物选自式(i)或下表中的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式

126、

127、

128、在某些实施方案中，所述与gpr132相关的疾病选自肿瘤、代谢性疾病、免疫相关疾病、神经性疼痛。

129、在某些实施方案中，所述肿瘤选自选自：乳腺癌、黑色素瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤、唾液腺肿瘤、原发性肝癌、椎管内肿瘤、纵隔肿瘤、脑癌、骨癌、阴茎癌、骨肉瘤、颅内肿瘤、舌癌、上颌窦癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑垂体腺瘤、睾丸肿瘤、非何杰金氏淋巴癌、膀胱癌、白血病、胃癌、鼻咽癌、喉癌、口腔癌、食管癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、绒毛膜癌、外阴癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、大肠癌、卡波西肉瘤、非黑色素瘤皮肤癌(包括鳞状细胞癌和基底细胞癌)、血管瘤、神经胶质瘤。

130、在某些实施方案中，所述代谢性疾病选自动脉粥样硬化、肥胖、非酒精性脂肪肝病(nafld)(例如，单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(nash))、代谢综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、高血糖、高脂血症(例如，高胆固醇血症)，及这些疾病的继发性并发症(例如，糖尿病并发症，如视网膜病、神经病、肾病以及延缓的创伤愈合，或者动脉粥样硬化、冠心病、高血压、中风等心脑血管疾病)。

131、在某些实施方案中，所述免疫相关疾病选自：

132、继发性免疫缺陷：例如由感染(例如风疹、麻疹、麻风、结核病、巨细胞病毒感染、艾滋病病毒感染、球孢子菌感染)，蛋白丢失(例如肾病综合征、蛋白丢失性肠病)，免疫球蛋白合成不足，淋巴细胞丢失(例如因药物和/或系统感染引起的淋巴细胞丢失)，其他疾病(如糖尿病、肝硬变、亚急性硬化性全脑炎)和/或免疫抑制治疗引起的继发性免疫缺陷；以及

133、自身免疫疾病：例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、甲状腺机能亢进、青少年糖尿病、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎、皮肤病、慢性肝病。

134、治疗方法

135、在第四方面，本发明提供了一种用于在受试者中预防或治疗与gpr132相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式，所述化合物选自式(i)或下表中的化合物

136、

137、

138、所述与gpr132相关的疾病可以选自上文所述的疾病。

139、制备方法

140、在第五方面，本技术还提供了合成式(i)化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式的方法，该方法包括以下步骤：在无机碱或有机碱存在的条件下，通式(i-a)和通式(i-b)化合物反应获得通式(i)化合物：

141、

142、其中环a、x、l1、r1-r6的定义分别如前文所述；所述无机碱优选自碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯；所述有机碱优选自三乙胺、二异丙基乙基胺；反应溶剂优选自二氯甲烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺。

143、本发明还提供一种制备如通式(i)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括以下步骤：在无机碱或有机碱存在的条件下，通式(ii-a)和通式(ii-b)化合物反应获得通式(i)化合物：

144、

145、其中环a、l1、l2、r1-r6的定义分别如前文所述；所述无机碱优选自碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯；所述有机碱优选自三乙胺、二异丙基乙基胺；反应溶剂优选自二氯甲烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺。

146、术语定义

147、在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

148、如本文中所使用的，术语“c1-c6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷烃去掉一个氢原子后得到的基团，优选的c1-c6烷基是c1-c4烷基，其具体实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、叔丁基或异丁基。

149、如本文中所使用的，术语“c2-c6烯基”是指含有至少一个双键的、且碳原子数为2-6的直链、支链或环状的烯基，实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯-1-基、烯丙基、1-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,4-戊二烯-1-基。优选的c2-c6烯基是c2-c4烯基。

150、如本文中所使用的，术语“c2-c6炔基”是指含有至少一个三键的、碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基。优选的c2-c6炔基是c2-c4炔基。如本文中所使用的，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

151、如本文中所使用的，术语“卤代”是指基团或化合物上的氢被一个或多个卤素原子取代，包括全卤代和部分卤代。

152、如本文中所使用的，术语“烷氧基”是指，以烷基-o-方式形成的基团，实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、或正己氧基。

153、如本文中所使用的，术语“c1-c6酰基”是指以h-(c＝o)-或者c1-c6烷基-(c＝o)-方式形成的基团，实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基等。如本文中所使用的，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃基，环烷基的环可以包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

154、如本文中所使用的，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；最优选包含5至6个环原子，其中含有1至2个选自氮、氧或硫的杂原子。任选地，所述硫原子可以被氧代。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

155、如本文中所使用的，术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(即共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6-10元，例如苯基、萘基。

156、如本文中所使用的，术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的包含杂原子的单环或稠合多环(即共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为5至10元杂芳基，包括5至8元单环杂芳基和8至14元稠杂芳基。

157、如本文中所使用的，术语“5至8元单环杂芳基”是指含有5至8个环原子的具有芳香性的单环环状基团，其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，同时包括环上的碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2h-1,2-噁嗪基、4h-1,2-噁嗪基、6h-1,2-噁嗪基、4h-1,3-噁嗪基、6h-1,3-噁嗪基、4h-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等，优选为“5-6元杂芳基”。

158、如本文中所使用的，术语“8至14元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8至10个环原子的、不饱和的具有芳香性的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，同时包括环上的碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。

159、如本文中所使用的，术语“被取代”是指基团上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基所取代，所述“多个取代基”之间可以相同或不同。例如，“c2烷基被取代”是指c2烷基上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基所取代。

160、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指，(i)本发明所提供的化合物中存在的酸性官能团(例如-cooh)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、n,n’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、n-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐。以及，(ii)本发明所提供的化合物中存在的碱性官能团(例如-nh2)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

161、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的酯”是指，本发明所提供的化合物中存在的-cooh与适当的醇(例如甲醇或乙醇)形成的酯，或者本发明所提供的化合物中存在的-oh与适当的酸(例如，羧酸或含氧无机酸)形成的酯。适宜的酯基团包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯、硬脂肪酸酯或棕榈酸酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。

162、如本文中所使用的，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等)，例如本发明化合物可以与乙醇形成乙醇化物。本发明化合物还可以与水形成水合物。

163、如本文中所使用的，术语“晶型”是指物质的晶体结构。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明化合物可以一种晶体结构存在，也可以多种晶体结构存在，即具有“多晶型”。本发明化合物可以不同的晶型存在。

164、如本文中所使用的，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中所述构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，及其任何组合或任何混合物。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物。当本发明化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。

165、如本文中所使用的，术语“前药”是指可在受试者体内通过例如氧化、还原、水解等反应转化成本发明的化合物。前药自身可或不可具有式(i)化合物的生物活性(例如，调节糖脂代谢活性，抗炎活性，抗氧化活性)。例如，包括羟基或羧基的式(i)化合物可以酯的形式给药，其在体内水解转化成羟基化合物或羧基化合物。类似地，包括氨基的式(i)化合物发生酰化、烷基化或磷酸化，以形成例如二十烷酰基氨基(eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物给药。关于前体药物使用的进一步信息可以参见pro-drugs asnovel delivery systems，vol.14，acs symposium series(t higuchi and w stella)和bioreversible carriers in drug design，pergamon press，1987(ed.e b roche，american pharmaceutical association)。根据本发明的一些前体药物实例包括：(i)若式(i)化合物含有羧酸官能团(-cooh)，则包括它的酯，例如用(c1-c8)烷基代替氢；(ii)若式(i)化合物含有醇官能团(-oh)，则包括它的醚，例如用(c1-c6)烷酰氧基甲基代替氢；和(iii)若式(i)化合物含有伯或仲氨基官能团(-nh2或-nhr，其中r不为h)，则包括它的酰胺，例如用(c1-c10)烷酰基代替一个或两个氢。此外，某些式(i)化合物本身可以充当其他式(i)化合物的前体药物。

166、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指，在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如remington's pharmaceutical sciences.edited by gennaro ar,19thed.pennsylvania:mack publishing company,1995)，并且包括但不限于：崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、ph调节剂、离子强度增强剂、维持渗透压的试剂、延迟吸收的试剂、稀释剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、味道掩蔽剂等。

167、如本文中使用的，术语“受试者”是指哺乳动物，例如鼠、兔、犬，例如灵长类哺乳动物，例如猴、人。

168、如本文中使用的，术语“调节剂”是指可以直接或间接与靶标相互作用的分子。所述调节剂包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂和拮抗剂。在本技术的一些实施方案中，调节剂是激动剂。

169、如本文所用的，术语“激动剂”是指与特定受体结合并且触发在细胞中的反应的分子。激动剂可以模仿与相同受体结合的内源性配体(诸如lpa、前列腺素、激素或神经递质)的作用。

170、如本文所用的，术语“拮抗剂”是指减弱、抑制或阻止另一种分子的作用或受体位点的活性的分子。拮抗剂包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、不竞争性拮抗剂、部分激动剂和反向激动剂。