一种酶促-化学偶联连续制备二氢呋喃类化合物的方法

本发明属于有机合成领域，涉及一种酶促-化学偶联连续制备二氢呋喃类化合物的方法。

背景技术：

1、二氢呋喃骨架是一系列具有生物活性化合物的核心结构单元(acscomb.sci.2017,19,6,370–376)，它是天然物质中普遍存在的重要化合物之一，广泛存在于多种天然产物及医药中间化合物中，如clerodin、aflatoxin b1和austocystin a等，以螺二氢呋喃为骨架的衍生物因其抗肿瘤、抗菌等活性而备受科学家关注。该类化合物也是非常重要的一类有机合成中间体，它可以选择性转化成一系列高度官能化的四氢呋喃衍生物。四氢呋喃衍生物是一类重要的杂环化合物，它们在生物医药研究中有着重要的用途，许多具有重要生理活性的天然产物就包含这一关键的杂环结构。比如，从链霉菌分泌物中得到用于防治动物球虫病的聚醚类化合物，则包含了三个四氢呋喃环骨架。

2、呋喃衍生物的应用不仅仅局限于化学合成的中间体或者具有优秀生物活性的医药领域，在其他领域呋喃依旧有着广泛应用。环境保护在人类意识中占据越来越高的地位，各领域科学家对开发绿色、环保能源的热情高涨，呋喃生物基材料便是一类主要从秸秆、稻壳或其他废弃农作物提取出来的环保材料。

3、因此，发展这类以二氢呋喃为骨架的化合物高效新颖的合成方法，特别是手性合成方法，以提供结构多样的四氢呋喃化合物样品源，加速新药的发现，这将具有重要的科学研究价值。直至今日，其简洁、高效的合成方法一直是人们研究的重要方向之一。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种酶促-化学偶联连续制备二氢呋喃类化合物的方法。

2、为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明公开了一种酶促-化学偶联连续制备二氢呋喃类化合物的方法，包括如下步骤：

4、(1)将化合物i与正丁酸乙烯酯溶于第一有机溶剂，得到第一混合液；将第一混合液泵入微通道反应装置的第一微反应器中，第一微反应器中填充脂肪酶，随后进行酶促酯交换反应，反应结束后得到第一反应液；

5、(2)将二苯基二硒醚溶于第二有机溶剂，得到第二混合液；将步骤(1)得到的第一反应液与第二混合液分别同时泵入微通道反应装置的第二微反应器中，进行电环化反应，反应结束后将反应液后处理，制得化合物ii，即二氢呋喃类化合物；

6、所述化合物i、化合物ii的结构式如下所示：

7、

8、其中，r选自氢、2-甲基、3-甲氧基、4-甲基或4-氯。

9、其中，化合物i为2-(2-苯基亚苯基)-1,3-丙二醇类化合物；化合物ii为(5-苯基-4-(苯基硒基)-2,5-二氢呋喃-3-基)甲基丁酸酯类化合物。

10、在一些实施例中，步骤(1)中，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈和1,4-二氧六环中的任意一种或几种的组合，优选为乙腈。

11、在一些实施例中，步骤(1)中，所述化合物i与正丁酸乙烯酯的摩尔体积比为1mmol：1～2ml，优选为1mmol：1.4ml；所述化合物i与第一有机溶剂的摩尔体积比为1mmol：4～10ml，优选为1mmol：7ml。

12、在一些实施例中，步骤(1)中，所述脂肪酶为猪胰脂肪酶ppl。

13、其中，所述猪胰脂肪酶ppl的酶活为30000u/g，酶活定义为：在40℃，ph为7.4的特定条件下水解油脂，每分钟产生1μmol脂肪酸的酶量，为一个脂肪酶酶活单位iu。

14、在一些实施例中，步骤(1)中，所述第一混合液泵入微通道反应装置的第一微反应器中的流速为0.2～0.6ml/min，优选为0.35ml/min；所述第一微反应器的体积为6～12ml，优选为9ml；所述酶促酯交换反应，反应温度为30～50℃，优选为40℃。

15、其中，所述第一微反应器中脂肪酶的填充量为过量，当含有化合物i的第一混合液通过第一微反应器发生酶促酯交换反应时，反应过程中1mmol化合物i需要消耗0.1g脂肪酶。

16、其中，所述第一微反应器中脂肪酶定期填充的依据为：根据第一微反应器中脂肪酶填充量，以及通过第一微反应器的化合物i的摩尔量来计算第一微反应器中脂肪酶剩余量，当脂肪酶剩余量与第一混合液中的化合物i的质量摩尔比小于0.1g：1mmol时，就再次填充过量的脂肪酶。

17、在一些实施例中，步骤(2)中，所述第二有机溶剂为乙腈、六氟异丙醇、甲醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的任意一种或几种的组合，优选为乙腈和六氟异丙醇任意比例的混合物，更优选为乙腈和六氟异丙醇体积比为3：1的混合物。

18、在一些实施例中，步骤(1)中化合物i与步骤(2)中二苯基二硒醚的摩尔比为1：0.3～0.7，优选为1：0.5。

19、在一些实施例中，步骤(2)中，所述二苯基二硒醚与第二有机溶剂的摩尔体积比为1mmol：6～10ml，优选为1mmol：8ml。

20、在一些实施例中，步骤(2)中，所述第一反应液泵入微通道反应装置的第二微反应器中的流速为0.2～0.6ml/min，优选为0.35ml/min；所述第二混合液泵入微通道反应装置的第二微反应器中的流速为0.2～0.4ml/min，优选为0.3ml/min；所述第二微反应器的体积为0.3～1.1ml，优选为0.7ml。

21、在一些实施例中，步骤(2)中，所述电环化反应，反应温度为20～30℃，优选为25℃，反应电流为5～15ma，优选为10ma。

22、在一些实施例中，所述微通道反应装置包括连接管道、第一进料泵、第一微反应器、第二进料泵、微混合器、第二微反应器以及接收器；所述第一进料泵与第一微反应器通过管道连接；所述第一微反应器与第二进料泵通过管道并联连接后与微混合器连接；所述微混合器、第二微反应器以及接收器通过管道依次串联连接；所述第二微反应器中带有电极片，正极为碳电极片，负极为铂电极片。

23、其中，上述连接管道的管径为3mm。

24、其中，上述进料泵的型号为雷弗tyd01。

25、其中，上述微混合器为y字型混合器。

26、其中，上述第一微反应器的流通管径为3mm。

27、其中，上述第二微反应器的流通管径为1mm。

28、其中，上述第一微反应器为填充柱式酶微反应器。

29、其中，上述第二微反应器为电化学合成仪，型号为mfs-ec。

30、其中，步骤(2)中，所述反应结束后将反应液后处理，具体为：将反应液浓缩，柱层析分离纯化；所述柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1：2～20的混合溶剂。

31、上述制备方法制备得到的化合物ii结构中含有二氢呋喃骨架，二氢呋喃骨架是一系列具有生物活性化合物的核心结构单元，它是天然物质中普遍存在的重要化合物之一，广泛存在于多种天然产物及医药中间化合物中，以螺二氢呋喃为骨架的衍生物因其抗肿瘤、抗菌等活性而备受科学家关注。此外，化合物ii结构中的苯硒基基团因其抗炎、抗氧化、抗肿瘤和神经保护作用而成为一类特殊的结构，它们是工业过程中有用的中间体和许多农业化学品、药品和天然产品的共同基本框架(org.biomol.chem.,2021,19,3207-3212)。

32、有益效果：

33、(1)本发明的制备方法具有立体选择性高，反应时间短，反应转化率高，副反应少，毒性和污染小，生产成本低，产品质量好等优点，在反应过程中不使用昂贵的手性催化剂，绿色环保且节能高效，适于推广应用，解决现有技术存在的反应时间长，反应条件苛刻及需要昂贵的手性催化剂的问题。

34、(2)本发明制备得到的(5-苯基-4-(苯基硒基)-2,5-二氢呋喃-3-基)甲基丁酸酯类化合物可作为标准品。