并环类化合物及其应用

本发明涉及医药，尤其是涉及一类并环类化合物及其作为nav抑制剂的应用和其在制备治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、疼痛是临床上最常见的症状之一，伤害感受性疼痛是任何破坏性或潜在的有害刺激所致，神经病理性疼痛是躯体感觉神经系统的损伤或疾病所导致的疼痛。当神经元正常结构被破坏，可产生痛觉超敏或缺失症状。机体感知疼痛是伤害性刺激产生并在神经元间传递的过程，钠离子通道活性是神经元传导兴奋刺激的重要因素，钠离子通道受损易导致神经元损伤，从而出现疼痛感知紊乱。

2、钠离子通道是由内在膜蛋白形成的离子通道，可以让钠离子通过细胞膜，由α亚基(孔道组成蛋白)和β亚基(调节蛋白)组成，其中电压门控型钠离子通道(voltage-gatedsodium channels,vgscs)根据α亚基的不同分为9种亚型，分别为nav1.1～1.9[genomebiol,2003,4(3):2071-2077.]。根据对河豚毒素(ttx)的敏感性，vgscs家族可以分为两大类：河豚毒素敏感型(ttx-s)和河豚毒素抵抗型(ttx-r)，其中vgscs亚型nav1.1、nav1.2、nav1.3、nav1.4、nav1.6、nav1.7属于ttx-s，nav1.5、nav1.8、nav1.9属于ttx-r[neuron,2000,26(1):13–25.]。

3、nav1.8属于ttx-r型，编码基因为位于人类染色体3p21-22区域的scn10a。nav1.8蛋白由α、β亚基组成，α亚基是主要的功能单位。每个α亚基由4个同源结构域围成一个中心，形成nav1.8的中央孔，每个结构域含6个α螺旋穿膜结构(s1～s6)，其中保守的s4是钠离子通道的电压感受器。β亚基主要有4个亚型β1～β4，在人类中主要是β1和β3，对α在细胞膜的定位和稳定性起辅助作用，同时也参与了α亚基的失活和电压敏感性[j biol chem,2004,279:24826～24833]。nav1.8主要表达于外周感觉神经元，如背根神经节(dorsal rootganglion,drg)神经元，该钠通道的激活阈值高，主要介导动作电位的上升支，即钠离子的内流[j neuro physiol,2001,86:629～640]。nav1.8在慢性疼痛中具有非常重要的作用。在角叉菜胶诱发的炎症痛模型中，nav1.8的mrna及其对应的ttx-r电流都有明显的升高[neuroreport,1998,9,967～972]。完全弗氏佐剂(complete freund'sadjuvant,cfa)注射能使三叉神经中的nav1.8的mrna增加2.5倍[j pain,2008,9:522～531]。注射nav1.8反义核苷酸，能阻滞cfa所致的自发痛和痛觉过敏，减少了机械痛敏[pain,2006,123:75～82.]。在一些慢性神经病理疼痛模型中，drg中的nav1.8表达均明显上调，而高选择性的nav1.8阻滞剂能够阻滞机械痛觉过敏[proc natl acad sci usa,2007,104:8520～8525；neuropharmacology,2010,59:201～207.]。根据一系列研究表明，nav1.8是高选择性的疼痛治疗靶点，nav1.8选择性抑制剂有望成为治疗于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的新型疗法。

4、由于大部分电压门控钠离子通道亚型之间相对保守，缺乏选择性的疗法可能会造成严重的副作用。navl.8主要分布在外周神经系统，所以选择性地抑制navl.8有望有效地减少副作用。因此，在临床应用中，有必要开发高活性、高选择性的navl.8抑制剂。

5、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于提供一种并环类化合物。

2、本发明的目的之二在于提供一种包含所述并环类化合物的药物组合物。

3、本发明的目的之三在于提供一种所述并环类化合物或药物组合物在制备nav1.8抑制剂或制备用于治疗、预防或控制与nav1.8通道相关的疾病或症状的药物中的应用。

4、为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

5、本发明一方面提供了一种式i化合物，或其前体药物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐，

6、

7、其中：

8、a环选自c6-c12芳基、含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的5-10元杂芳基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；

9、优选地，a环为苯环、吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯烷环，特别地，a环为苯环或吡啶环；

10、(r1)m表示m个r1取代，m为0、1、2、3、4或5，优选为0、1或2；

11、r1各自独立地选自氢原子、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、羟基取代的c1-c6烷氧基、羟基、c1-c6羟烷基、氰基、氨基(-nh2)、c1-c6烷基氨基、硝基、脒基、-c(＝noh)nh2、羧基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、-nhso2nh2、-so2me、-ch2ore、-so2n(rf)2、-con(rf)2、c3-c8环烷基、含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的杂环基取代的c1-c6烷基，特别地，r1各自独立地选自氢原子、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、羟基、c1-c6羟烷基、氰基、氨基(-nh2)、硝基、脒基、羧基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、-nhso2nh2、-so2me、-ch2ore、-so2n(rf)2、-con(rf)2、c3-c8环烷基、含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的杂环基取代的c1-c6烷基；

12、re选自氢原子、c1-c6烷基、-c(o)r7、-s(o)2oh、-s(o)2o-q+、-po(oh)2、-po(oh)o-q+和-po(o-)2w2+；

13、rf各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、脒基，特别地，rf各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、c3-c8环烷基；

14、q+为药学上可接受的单价阳离子；w2+为药学上可接受的二价阳离子；

15、r7选自取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c2-c6烯基、羧基和-c(o)o-m+，所述取代的取代基选自羟基、氨基、羧基和-c(o)o-m+中的一个或多个；m+为药学上可接受的单价阳离子；

16、优选地，r1各自独立地选自氢原子、卤素、c1-c6烷基、脒基、氧代(＝o)、-so2nh2、-so2nhch3-、-nhso2nh2、吗啉基、-conh2、-ch2opo(oh)2、硝基、羟基、羧基、c1-c3烷基氨基、二羟基丙氧基、-c(＝noh)nh2、特别地，r1各自独立地选自氢原子、卤素、c1-c6烷基、脒基、氧代(＝o)、-so2nh2、-so2nhch3-、-nhso2nh2、吗啉基、-conh2、-ch2opo(oh)2和硝基；

17、或者，相邻的两个r1和与其相连的a环一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的苯并[5-6元杂环]，所述取代基选自卤素、氨基(-nh2)、羟基、巯基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、c1-c6烷基；所述5-6元杂环含有1至3个选自n、o、s的杂原子；

18、优选地，苯并[5-6元杂环]选自：特别是选自：

19、n为0或1，优选为0；

20、x为n原子或c-r2c；

21、优选地，x为c-r2c；更优选为-ch-；

22、r2a、r2b和r2c各自独立地选自氢原子、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c3-c8环烷基氧基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；所述的取代的取代基选自卤素、c1-c6烷基、羟基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；

23、优选地，r2a、r2b和r2c各自独立地选自氢原子、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6羟烷基；

24、优选地，r2a为卤素、c1-c6烷基或卤代c1-c6烷基，r2b为氢原子、卤素或卤代c1-c6烷基，r2c为氢原子或卤素；

25、r3a、r3b、r3c和r3d各自独立地选自氢原子、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c3-c8环烷基氧基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；所述的取代的取代基选自卤素、氘、c1-c6烷基、羟基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；

26、优选地，r3a、r3b、r3c和r3d各自独立地选自卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、氘代c1-c6烷氧基、c1-c6羟烷基；优选为卤素；

27、y为o、s、crcrd或nrc；

28、优选地，y为o、crcrd或nrc；

29、rc和rd各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、羟基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；优选地，rc和rd各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、c3-c8环烷基；

30、或者rc和rd和与其相连的碳原子形成c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；优选形成c3-c8环烷基；

31、r4a、r4b、r4c和r4d各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、羟基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；

32、或者r4a和r4b与其相连的碳原子形成c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；

33、或者r4c和r4d与其相连的碳原子形成c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；

34、优选地，r4a和r4b各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、c3-c8环烷基；

35、优选地，r4c和r4d各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、c3-c8环烷基；或者r4c和r4d与其相连的碳原子形成c3-c8环烷基；

36、o为0、1或2，优选为0或1，更优选为1。

37、在一些实施方式中，式i化合物选自如下式ii化合物：

38、

39、其中，r2a、r2b、r2c、x、r3a、r3b、r3c、r3d、y、r4a、r4b、r4c、r4d、o的定义与前述相同；

40、r5a、r5b和r5c各自独立地选自氢原子、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基；

41、r6选自氢原子、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、羟基、c1-c6羟烷基、氰基、氨基、硝基、-ch2ore、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s中的杂原子的3-10元杂环基；优选为氢原子或-ch2ore；

42、re选自氢原子、c1-c6烷基、-c(o)r7、-s(o)2oh、-s(o)2o-q+、-po(oh)2、-po(oh)o-q+和-po(o-)2w2+；

43、q+为药学上可接受的单价阳离子；w2+为药学上可接受的二价阳离子；

44、r7选自取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c2-c6烯基、羧基和-c(o)o-m+，所述取代的取代基选自羟基、氨基、羧基和-c(o)o-m+中的一个或多个；m+为药学上可接受的单价阳离子；

45、优选地，q+和m+相同或不同，且各自独立地选自季铵盐离子和碱金属离子，优选为na+或k+；w2+为碱土金属离子，优选为mg2+或ca2+。

46、在一些实施方式中，式i化合物选自如下式iii化合物：

47、

48、其中，r2a、r2b、r2c、x、r3a、r3b、r3c、r3d、y、r4a、r4b、r4c、r4d、o的定义与前述相同，r5a、r5b和r5c的定义与式ii相同。

49、r5d选自氢原子、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基。

50、在一些实施方式中，式i化合物选自如下式iv化合物：

51、

52、其中，r2a、r2b、r2c、x、r3a、r3b、r3c、r3d、y、r4a、r4b、r4c、r4d、o、r5a、r5b、r5c、r5d的定义与式iii相同。

53、在一些实施方式中，式i化合物选自如下式v化合物：

54、

55、其中，r2a、r2b、r2c、x、r3b、y、r4a、r4b、r4c、r4d、o、n、a环、r1、m的定义与式i相同。

56、在一些优选实施方式中，式i化合物选自下列化合物：

57、

58、

59、

60、

61、

62、

63、

64、

65、本发明中的术语定义如下：

66、所述“卤素”可以为氟、氯、溴或碘。

67、所述“c1-c6烷基”是指具有1-6个碳原子的链状烷基；其具体实例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及类似基团，但不限于此。

68、所述“氘代c1-c6烷基”是指如上所定义的c1-c6烷基的一个或多个氢被氘取代。

69、所述“卤代c1-c6烷基”是指如上所定义的c1-c6烷基的一个或多个氢被卤素取代。

70、所述“c1-c6羟烷基”是指如上所定义的c1-c6烷基的一个或多个氢被羟基取代。

71、所述“c2-c6烯基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团；其具体实例可以包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(e)-2-丁烯基、(z)-2-丁烯基、(e)-2-甲基-2-丁烯基、(z)-2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、(z)-2-戊烯基、(e)-1-戊烯基、(e)-2-戊烯基、(z)-2-己烯基、(e)-1-己烯基、(z)-1-己烯基、(e)-2-己烯基、(z)-3-己烯基、(e)-3-己烯基、(e)-1,3-己二烯基、4-甲基-3-戊烯基或降冰片烯。

72、所述“c1-c6烷氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的c1-c6烷基。烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。

73、所述“卤代c1-c6烷氧基”是指如上所述的烷氧基的至少一个氢被卤素取代得到的基团；其具体实例包括三氟甲氧基等。

74、所述“氘代c1-c6烷氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的氘代c1-c6烷基。

75、所述“c3-c8环烷基”是指包含3-12个碳原子的完全饱和的环状烃类化合物基团，其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

76、所述“c3-c8环烷基氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的c3-c8环烷基。

77、所述“3-10元杂环基”是指环上含有1至4个选自氮、氧、硫中的杂原子的3-10元环烷基团，其具体实例包括哌嗪、哌啶、吗啉等。

78、所述“c6-c12芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或多环芳基；其具体实例包括苯基、萘基。

79、所述“5-10元芳杂基”是指环上含有1至4个选自氮、氧、硫中的杂原子的5-10元芳香基团，其具体实例包括吡啶、哒嗪、嘧啶等。

80、“可药用盐”包括所述式i化合物与酸或碱形成的盐；所述酸包括无机酸、有机酸；优选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、双羟萘酸；所述碱包括钠、钾、钙、铝、锂和铵的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。

81、“药学上可接受的单价阳离子”包括碱金属阳离子、铵阳离子和季铵盐阳离子，例如li+、na+、k+、nh4+。

82、“药学上可接受的二价阳离子”包括碱土金属阳离子和氨基酸阳离子，例如ca+、mg+、精氨酸的二价离子。药学上可接受的二价阳离子(w2+)可以被两个药学上可接受的单价阳离子(q+)替换。

83、本技术所涉及的化合物及其前体药物、可药用盐可具有异构体或消旋体，例如光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、阻转异构体、几何异构体(顺反异构体)、构象异构体、互变异构体以及它们的混合物等，但不限于此。这些异构体也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。

84、本发明另一方面提供了一种药物组合物，其包括选自式i化合物、其前体药物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和其可药用的盐中的一种或多种，以及药学上可接受的辅料。

85、本发明再一方面提供了式i化合物或其前体药物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐在制备nav1.8抑制剂或用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病的药物中的应用。

86、所述疼痛和疼痛相关疾病包括但不限于伤害性疼痛、炎性疼痛(包括但不限于类风湿性关节炎疼痛或外阴痛)、神经性疼痛(包括但不限于疱疹后神经疼，特发性小纤维神经疼)、肌肉骨骼疼(包括但不限于骨关节炎疼、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛)、术后疼痛(包括但不限于拇囊炎切除术后疼痛、腹壁成形术疼痛等)和内状疼痛、功能性疼痛、肌肉或骨骼损伤相关疼痛、盆腔痛、腹腔痛、胸腔痛、腰骶神经痛、术前疼痛、术间疼痛、术后疼痛、肠痛(包括但不限于炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎)、急性或慢性疼痛、偏头痛、三叉神经痛、胰腺炎、肾绞痛、癌症痛、化学或药物疗法导致的疼痛、糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛、背部疼痛、幻肢痛、坐骨神经痛、小纤维神经痛、红斑性肢痛症等。

87、本发明具有以下有益效果：

88、本发明结构的并环类化合物较现有结构具有更优的nav1.8选择性抑制活性和药物代谢动力学性质，作为nav1.8抑制剂可用于治疗或减轻与疼痛或疼痛相关的疾病，具有重要的临床应用价值。

89、在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或
技术实现要素：
或以下实施例中所描述的任何理论的限制。