艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体及其制备方法

本发明属于化学医药，具体涉及一种艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体及其制备方法。

背景技术：

1、艾米替诺福韦富马酸盐，cas号为1571076-41-9，化学名称为9-[(r)-2-[[(s)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，通用名为艾米替诺福韦，别名甲基艾拉酚胺替诺福韦，英文名称为tenofovir amibufenamide fumarate，分子式为c22h31n6o5p·c4h4o4，分子量为606.57，通常为白色针状或片状晶体，熔点为109～112℃，微溶于水，溶于醇、酯、酮，不溶于正庚烷。艾米替诺福韦富马酸盐是首个中国原研口服抗乙型肝炎病毒药物，适用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗，属于核苷类逆转录酶抑制剂。相较于前几代同类药物，艾米替诺福韦富马酸盐拥有更高细胞膜穿透率，更易进入肝细胞，实现肝靶向治疗，同时有效提高药物血浆稳定性，降低全身替诺福韦暴露，长期治疗更安全。

2、艾米替诺福韦富马酸盐作为多晶型类药物，本领域技术人员知道，药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成品质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶型的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。现有技术公开了艾米替诺福韦富马酸盐晶型中多为常规的针状或薄片状，且常规晶型通常会存在分离时间长，产品聚结，粉体性能差，操作性差等问题。同时，该常规晶型粉体的粘性较强，使得其在制剂工艺中常常会发生粘滞冲头的现象而导致生产无法顺利进行。由于亚稳晶型的特点，而球形晶体具有的高生物利用度，高流动性，堆密度，稳定性，颗粒均匀性和良好的抗粘冲性能，但球形晶体一般很难制备得到。

3、因此，制备出一种工艺简便、颗粒均匀、流动性好、抗粘冲性能好、生物利用度高并且可实现工业化的艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体一直是研究的热点，也是现有技术未解决的难题。

技术实现思路

1、为了克服现有产品的缺陷，填补技术空白，本发明提供了式i所示的艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体，其特征在于，所示晶体为球形，其x-射线粉末衍射图谱在2θ为至少包含4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,12.27±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°中的任选8处有衍射峰；优选9处、10处、11处、12处，进一步优选13处、14处、15处，例如，

2、4.90±0.2°,9.62±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°；20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

3、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,12.27±0.2°,13.36±0.2°；

4、4.90±0.2°,7.43±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,20.66±0.2°,25.07±0.2°；

5、4.90±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,25.07±0.2°；

6、4.90±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

7、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.62±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

8、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

9、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

10、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

11、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

12、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,12.27±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

13、更优选其x-射线粉末衍射图谱基本如下所示。

14、

15、本发明还提供制备艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体的方法，将料液一次性混合后搅拌控温即可制备得到相应球形产品，工艺时间短，避免了亚稳晶型转晶的风险，且操作简单，制备得到产品颗粒紧实，不聚结，流动性好，具有抗粘冲性能，生物利用度高。

16、本发明的技术方案如下：

17、步骤a：将艾米替诺福韦碱溶解在溶剂a中，得到游离碱溶液，将富马酸溶解在同样的溶剂中，得到富马酸溶液；

18、步骤b：在40～70℃(例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等)的条件下，将碱溶液和富马酸溶液两溶液混合，混合的富马酸和艾米替诺福韦碱的摩尔比为1～1.5:1(例如1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等)；

19、步骤c：将步骤(2)中的溶液降温至5～30℃(例如5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)，之后保持温度搅拌10～60min(例如10min、15min、20mi n、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min、60min等)；

20、步骤d：过滤、洗涤、干燥，得到艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体。

21、所述步骤a中溶剂a选自水、仲丁醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种的组合。当溶剂体系选择不在本发明的限定范围时，溶液体系将无法产生维持球形生长的过饱和度及其所需的特定流场环境，导致产品为粒度分布较差的粉针或不规则团聚体。

22、所述步骤a碱溶液中艾米替诺福韦碱的浓度为0.16～0.38g/ml(例如0.16g/ml、0.18g/ml、0.20g/ml、0.22g/ml、0.24g/ml、0.26g/ml、0.28g/ml、0.30g/ml、0.32g/ml、0.34g/ml、0.36g/ml、0.38g/ml等)，富马酸溶液中的富马酸浓度为0.04～0.09g/ml(例如0.04g/ml、0.05g/ml、0.06g/ml、0.07g/ml、0.08g/ml、0.09g/ml等)。当艾米替诺福韦碱和富马酸的浓度不在本发明的限定范围时，溶液体系将无法维持球形生长所需的高过饱和度条件，导致产品性能变差。同时还会影响产品的盐型和晶型，进而影响最终的药效。

23、所述步骤c中降温速率为2℃～10℃/min(例如2℃/min、3℃/min、4℃/min、5℃/min、6℃/min、7℃/min、8℃/min、9℃/min、10℃/min等)。当降温结晶的速率小于本发明限定的范围时，会导致晶体成核速率降低，产品为颗粒粒度不均匀的不规则团聚物。

24、所述步骤c中球形晶体的粒径可以通过改变搅拌速率来调节：搅拌速率加大，溶液体系中分散力增强，同时传质速率加快，球形生长过程表面二次成核现象会减弱，晶体之间的聚结情况也会减弱，相对应可以得到粒径小的球形产品。在100ml结晶器的规格下，当搅拌速率保持在250～600rpm之间时(例如250rpm、300rpm、350rpm、400rpm、450rpm、500rpm、550rpm、600rpm等)，艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体的平均粒径在103～326微米左右(例如103微米、120微米、140微米、160微米、180微米、200微米、220微米、240微米、260微米、280微米、300微米、320微米、326微米等)。随着结晶溶液体积的增大，对应搅拌速率范围也应该适当的调整以保证球形晶体均匀分散在溶液中。当搅拌速率不在本发明限定的范围之内，则会导致产品粒度分布较宽，球形度差，颗粒间的黏附现象加剧。

25、所述步骤d中固液分离的方式为过滤。

26、所述步骤d中洗涤是用正庚烷清洗3～5次。

27、所述步骤d中干燥条件为常压，温度25～55℃(例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃等)，干燥时间12～48h(例如12h、20h、24h、36h、40h、48h等)。

28、所述艾米替诺福韦富马酸盐球形产品颗粒圆润，流动性高，休止角在25°～35°之间(例如25°、26°、27°、28°、29°、30°、31°、32°、33°、34°、35°等)，休止角的测试标准为gb/t11986-1989，堆密度为0.2～0.4g/cm3(例如0.2g/cm3、0.22g/cm3、0.24g/cm3、0.26g/cm3、0.28g/cm3、0.30g/cm3、0.32g/cm3、0.34g/cm3、0.36g/cm3、0.38g/cm3、0.40g/cm3等)，堆密度的测试标准为gb/t 5162-2006。

29、球形晶体的制备涉及到的机理较为复杂，影响因素众多(包括溶剂种类、赋形剂种类、体系粘度、过饱和度、降温速率、搅拌速率、流场分布等)，针对每一个物质都需要进行长期大量的实验现象总结与分析，才有望筛选到能够诱发球形生长的条件。本发明基于螺旋位错生长、2d成核与扩散生长、粗糙生长等经典晶体生长理论，综合设计和优化溶剂种类、配比以及反应和结晶温度，从而实现“一锅法”高效稳定制备艾米替诺福韦富马酸盐球形产品。具体来说，针对艾米替诺福韦富马酸盐，通过大量测定其在纯溶剂、混合溶剂中的热力学溶解度、成核介稳区和诱导期数据，建立数学模型，最终发现其在特定溶剂体系中有形成较宽结晶介稳区的趋势，进而可创造高过饱和度和低扩散系数的结晶环境。同时，基于艾米替诺福韦富马酸盐于溶剂的界面张力测量结果，充分考察溶剂效应对球形生长的影响，最终确定了合适的纯溶剂和混合溶剂体系。随后，基于过饱和度梯度的调控，测定并计算了艾米替诺福韦富马酸盐晶体的生长动力学，建立其随着过饱和度升高先后经历螺旋位错生长、2d成核与扩散生长、粗糙生长的行为变化模式，尤其在粗糙生长区域，该晶型的晶体呈现出快速发散状的球形生长模式。总之，本发明使用的反应结晶过程、特定的溶剂体系以及降温速率等是综合考虑了晶体的成核控制、粗糙生长、产品性能、工艺的可操作性、生产效率和经济效益的最优技术方案。

30、上述方法中具有以下有益效果：

31、(1)本发明以一次性加入原料的方式即“一锅法”的方式在一步过程中同时进行反应、结晶、造粒过程，本发明无须添加额外的赋形剂来调控晶体粒度和形态，料液一次性加入，工艺流程简单，操作容易，生产时间显著缩短，效率高。

32、(2)本发明制备得到的球形晶体产品圆润，粒度均匀，堆密度高且流动性好

33、(3)本发明制备得到的球形产品分离速度快，且球形药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，抗粘冲性能强，可直接进行压片，省去造粒和造粒后的混合、干燥等过程，易于商业化产业化规模的实施。