N-酰基磺酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途

本发明属于药物化学领域，涉及新结构的n-酰基磺酰胺类化合物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在抑制galectin-3/8与治疗galectin-3/8有关的疾病。

背景技术：

1、凝集素是对特定寡糖具有亲和力的糖结合蛋白[drickamer k.,taylor me.biology of animal lectins.annu rev cell biol,1993,9(1):p.237-264.]。半乳糖凝集素(galectin)是凝集素的其中一大亚家族，该家族中的蛋白对β-半乳糖苷具有特异的亲和力，且在糖底物结合位点上具有明显的序列相似性[barondes s h.,castronovo v.,etal.galectins:a family of animal beta-galactoside-binding lectins.cell,1994,76(4):p.597-598.]。

2、半乳糖凝集素家族包含15种亚型，根据蛋白质结构特点分为三类[johannes,l.,jacob,r.,leffler,h.galectins at a glance.j cell sci,2018,131:p.jcs208884.]。galectin-3为嵌合型半乳糖凝集素，由一个n-端结构域和一个糖识别结构域(carbohydrate recognition domain，简称crd)相连而成；galectin-8为串联重复型半乳糖凝集素，包含两个crd结构域，分别位于c-端(galectin-8c)和n-端(galectin-8n)，通过不同长度的连接链连接。

3、galectin-3和galectin-8在生理或病理条件下广泛表达于许多器官和组织，galectin-3与肿瘤[honjo y.,et al.,down-regulation of galectin-3suppressestumorigenicity of human breast carcinoma cells.clinical cancer research,2001,7(3):p.661-668.；abdel-aziz h o.,et al.targeted disruption of the galectin-3gene results in decreased susceptibility to nnk-induced lung tumorigenesis:an oligonucleotide microarray study.journal of cancer research and clinicaloncology,2008,134(7):p.777-788.]、组织纤维化疾病[li,l.c.,et al.functions ofgalectin-3and its role in fibrotic diseases.j.pharmacol.exp.ther,2014,351:p.336–343.]和糖尿病[li p,liu s,lu m,et al.hematopoietic-derived galectin-3causes cellular and systemic insulin resistance.cell,2016,167(4):p.973-984.]密切相关；galectin-8与风湿性、自身免疫性疾病、骨质流失和骨质疏松[vinik,y.,etal.the mammalian lectin galectin-8induces rankl expression,osteoclastogenesis,and bone mass reduction in mice.elife,2015,4:p.e05914.；eshkar sebban,l.,et al.the involvement of cd44and its novel ligand galectin-8in apoptotic regulation of autoimmune inflammation.j.immunol,2007,179(2):p.1225-1235.]以及肿瘤[elola,m.t.,et al.expression,localization and functionof galectin-8,a tandem-repeat lectin,in human tumors.histol.histopathol,2014,29(9):p.1093-1105]等疾病密切相关。

4、目前处于临床试验阶段的galectin抑制剂均为糖类衍生物，包括二糖类galectin-3抑制剂gb0139处于临床iib期，用于治疗特发性肺纤维化[hirani,n.,etal.target inhibition of galectin-3by inhaled td139 in patients withidiopathic pulmonary fibrosis.eur respir j,2021,57:p.2002559.]，单糖类galectin-3抑制剂gb1211处于临床iia期，用于治疗肝纤维化[zetterberg,f.r.,etal.discovery and optimization of the first highly effective and orallyavailable galectin-3inhibitors for treatment of fibrotic disease.j.med.chem,2022,65:p.12626–12638.]。

5、本专利设计合成了n-酰基磺酰胺类galectin-3/8c抑制剂，旨在为治疗与galectin-3和/或galectin-8相关的疾病提供全新的物质基础。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题在于提供式i所示的n-酰基磺酰胺类衍生物和生理上可接受的盐、其制备方法、药物组合物、及其在制备galectin-3/8c抑制剂及其潜在的药物用途。

2、为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：

3、本发明技术方案的第一方面是提供了如通式i所示的n-酰基磺酰胺类衍生物及其生理上可接受的盐：

4、

5、在式i中，

6、a选自nr1、o、s，其中r1独立地选自h、ch3、c2h5、环丙基；

7、x选自o、s、nh、ch2、och2；

8、r4、r6和r7选自：

9、h、f、cl、ch3；

10、r选自：

11、(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自c1、c2、c3、c4直链或支链烷基、卤素取代的c1、c2、c3、c4直链或支链烷基、f、cl、br、no2、cn，亚甲二氧基、ors1、nrs3rt1、nrs4cort2、coors5、conrs6rt3、nrs7coort4、so2nrs8rt5、(ch2)nnrs9rt6、(ch2)nors10，其中所述的rs1、rs3、rt1、rs4、rt2、rs5、rs6、rt3、rs7、rt4、rs8、rt5、rs9、rt6、rs10独立地选自h、甲基、乙基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个n原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自o,n,s；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自f；

12、(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，优选芳香性杂环选自如下结构：

13、

14、其中所述的取代基r1选自c1、c2、c3、c4直链或支链烷基、卤素取代的c1、c2、c3、c4直链或支链烷基、f、cl、br、no2、cn，亚甲二氧基、ors1、nrs3rt1、nrs4cort2、coors5、conrs6rt3、nrs7coort4、so2nrs8rt5、(ch2)nnrs9rt6、(ch2)nors10，其中所述的rs1、rs3、rt1、rs4、rt2、rs5、rs6、rt3、rs7、rt4、rs8、rt5、rs9、rt6、rs10独立地选自h、甲基、乙基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基；其中所述的苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自o,n,s；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自f；

15、(3)取代或非取代的联芳基类片段(ar1-ar2)，ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，ar2选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自h、f、cl、br、cn、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、chf2、conh2、oh、och3、oc2h5、ocf3、亚甲二氧基、ch3so2、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhcoch3、cooch3、nhcooch3；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个n原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自o,n,s；

16、(4)取代或非取代的二芳基甲基片段(ar3-ch2-ar4)，ar3选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，ar4选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自h、f、cl、br、cn、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、chf2、conh2、oh、och3、oc2h5、ocf3、亚甲二氧基、ch3so2、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhcoch3、cooch3、nhcooch3；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个n原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自o,n,s。

17、ar选自：

18、(1)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个n原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自o,n,s；其中取代基选自：

19、(a)h、f、cl、br、cn、no2、亚甲二氧基、conrc1rd1、coorc2、so2rc3、so2nrc4rd2，其中所述的rc1、rd1、rc2、rc3、rc4、rd2独立地选自h、甲基、乙基、环丙基、环丙亚甲基；

20、(b)取代或非取代的c1、c2、c3、c4直链或支链烷基，其中所述的取代基选自f、cl、ora1、nra3rb1、coora4、conra5rb2、nra6coorb3、so2nra7rb4、nra8corb5，其中所述的ra1、ra3、rb1、ra4、ra5、rb2、ra6、rb3、ra7、rb4、ra8、rb5独立地选自h、甲基、乙基；

21、(e)ore1、nre2rf1、nre4corf2、nre5coorf3、nre6so2rf4,其中所述的re1、re2、rf1、re4、rf2、re5、rf3、re6、rf4独立地选自h、甲基、乙基；

22、(2)取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自o,n,s；其中取代基选自：

23、h、f、cl、br、cn、no2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、chf2、conh2、oh、och3、oc2h5、ocf3、亚甲二氧基、ch3so2、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhcoch3、cooch3、nhcooch3。

24、根据本发明通式i，本发明优选的化合物及生理上可接受的盐，包括但不限于通式(ia)所示的化合物：

25、

26、r′选自：

27、(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、chf2、f、cl、br、no2、cn，cf3so2、亚甲二氧基、ors1、nrs3rt1、nrs4cort2、coors5、conrs6rt3、nrs7coort4、so2nrs8rt5、(ch2)nnrs9rt6、(ch2)nors10，其中所述的rs1、rs3、rt1、rs4、rt2、rs5、rs6、rt3、rs7、rt4、rs8、rt5、rs9、rt6、rs10独立地选自h、甲基、乙基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个n原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自o,n,s；n选自1,2；

28、(2)取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，优选杂环选自如下结构：

29、

30、其中所述的苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自o,n,s；其中取代基r1选自：h、f、cl、br、cn、no2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、chf2、conh2、oh、och3、oc2h5、ocf3、亚甲二氧基、ch3so2、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhcoch3、cooch3、nhcooch3。(3)取代或非取代的二芳基甲基片段(ar5-ch2-ar6)，ar5选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，ar6选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自h、f、cl、br、cn、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、chf2、conh2、oh、och3、oc2h5、ocf3、亚甲二氧基、ch3so2、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhcoch3、cooch3、nhcooch3；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个n原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子。

31、ar′选自：

32、(1)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个n原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自o,n,s；其中取代基选自：h、f、cl、br、cn、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、chf2、conh2、oh、och3、oc2h5、ocf3、亚甲二氧基、ch3so2、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhcoch3、cooch3、nhcooch3；

33、(2)取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有2、3、4个杂原子，杂原子选自o,n,s；其中取代基选自：h、f、cl、br、cn、no2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、chf2、conh2、oh、och3、oc2h5、ocf3、亚甲二氧基、ch3so2、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhcoch3、cooch3、nhcooch3。为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：

34、

35、

36、

37、

38、本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法，采用的技术方案包括以下步骤：

39、取代的硝基化合物(1)与取代的苯酚或苯硫酚发生亲核取代反应，生成化合物(2)，经还原反应，生成芳胺类化合物(3)，然后与丙酮酸乙酯缩合，经酸催化或在伊顿试剂的作用下，关环生成吲哚类化合物(5)，经过酯水解后，与取代的磺酰胺缩合，得到通式(i)所示化合物；

40、溴代的吲哚类化合物(8)与取代的苯酚类化合物通过金属催化反应偶联，生成化合物(9)，经水解后，与取代的磺酰胺缩合，得到通式(ii)所示化合物；

41、甲基取代的吲哚类化合物，经boc保护后，进行溴代，得到化合物13，与取代的苯酚类化合物反应，得到化合物14，脱除boc，水解后，与取代的磺酰胺缩合，得到通式(iii)所示化合物；

42、取代的芳醛与取代的苯酚反应，生成化合物(17)，将醛基转化为酚羟基后，进行甲基化，得到化合物(19)，在甲氧基邻位引入醛基，生成化合物(20)，脱除甲基，得到化合物(21)，与溴乙酸甲酯反应，在碱性条件下，关环生成化合物(22)，水解后，与取代的磺酰胺缩合，得到通式(iv)所示化合物；

43、

44、

45、优选合成路线和实验条件如下：

46、

47、

48、试剂及反应条件:(i)取代苯酚或苯硫酚,cs2co3,dmf,50℃或者100℃；(ii)h2,pd-c,etoh,室温或者50℃；或者fe，nh4cl,thf,meoh,h2o,70℃；(iii)nano2,sncl2,hcl,h2o,-20℃；丙酮酸乙酯,etoh,室温；(iv)4m hcl in dioxane,80℃；或者伊顿试剂,甲苯,90℃；(v)碱性条件,含有r1基团的衍生物；(vi)lioh或者naoh,thf,etoh,h2o,室温或者40℃；(vii)磺酰胺类衍生物,hatu,dmap,tea,dcm,30℃；(viii)苯并呋喃-6-醇,cu,k2co3,dmf,160℃；(ix)boc酸酐,nah,thf,室温；(x)nbs,过氧化二苯甲酰,ccl4,加热回流；(xi)3,4-二氯苯酚，k2co3,ch3cn,80℃；(xii)间氯过氧苯甲酸,chcl3,室温；浓盐酸,meoh,室温；(xiii)ch3i,k2co3,dmf,50℃；(xiv)1,1-二氯甲醚,sncl4,dcm,-10℃-室温；(xv)alcl3,dcm,室温；(xvi)溴乙酸甲酯,k2co3,dmf,80℃.其中所述结构中的r1、r4、r6、r7、r、ar和x的定义与本发明第一方面所述化合物的定义相同。

49、另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式i所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式i所述药学上可接受的盐包括不同酸的盐，如下列无机酸或有机酸的盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式i所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。

50、本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括作为本发明技术方案第一方面所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。

51、该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

52、本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

53、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

54、本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

55、这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。

56、为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

57、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

58、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

59、为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

60、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.1-1000mg/kg体重，优选为1-500mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

61、本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

62、本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述的化合物及其药用盐在制备galectin-3和/或galectin-8抑制剂中的应用、在制备预防和\或治疗与galectin-3和/或galectin-8有关的疾病的药物中的应用、在制备治疗免疫系统疾病药物、代谢性疾病药物、炎症性疾病药物、癌症治疗药物中的应用，尤其是在制备与肺纤维化、肝脏纤维化、肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌疾病有关药物中的作用。

63、有益技术效果：

64、该专利申请的n-酰基磺酰胺类化合物具有galectin-3和/或galectin-8c-端crd结构域结合活性，是潜在的新结构的galectin-3/galectin-8相关疾病的治疗药物。由于其结构的新颖性，预示着该类化合物具有独特的药效学和成药性特征。