一种高纯度DOTAGA中间体的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体合成，具体为一种高纯度dotaga中间体的制备方法。

背景技术：

1、正电子发射型计算机断层扫描(pet)显像是一种正电子放射人体扫描的检查方式，经静脉注射入体内后被人机体组织细胞摄取利用，参与人体的代谢，能够准确的反映出机体的变化信息，对病灶进行准确定位，从而为临床诊断提供重要的辅助信息。pet检查在疾病的早发现、早治疗及病理分析方面发挥着越来越重要的作用。

2、pet显像需要不同种的显影剂来辅助诊断不同器不同的病灶，现在，基于68ga/68ge发生器与不同dota类大环配体合成的pet显影剂已被广泛应用。2019年，lu-177 dotatate(镥氧奥曲肽)也被fda认证可以用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，这也是第一个应用于临床治疗的177lu放射性药物。最近，诺华研发的lu-177-psma-617也已成为治疗前列腺癌的有效疗法。

3、目前，一系列dota类配体已经被合成并广泛报道，它们通常都是大环或非环的氮杂羧酸类化合物，比如dtpa,trap,aazta,dedpa,dota,dotaga,和notaga等。而新的大环配体dotaga被证明在不仅可用于与68ga配位制成pet显影剂，更可以与其他放射性金属元素，比如177lu形成配合物，用于制备放射性药物。dotaga配体在pet成像显影和放射性治疗中都可以发挥重要的作用，更是在在诊断和治疗前列腺癌上有着巨大的潜在应用价值。

4、dotaga结构式式(ⅴ)所示：

5、

6、而dotaga式(v)的关键中间体dotaga-四叔丁酯如式(ⅳ)所示，中文化学名为：5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂-1-基)戊酸。dotaga-四叔丁脂的品质是一项重要的质量指标，而在大规模的工业生产中，如何找到一种操作简单、处理便捷还能得到高纯度dotaga-四叔丁酯的方法自然受到了广泛的关注。

7、根据文献介绍，(参照文献mol.pharmaceutics 2020,17,4589-4602等)，式(ⅳ)所示化合物大多经过式(ⅰ)所示化合物与式(ⅱ)所示化合物进行反应，形成的式(ⅲ)化合物经过柱纯化，然后进行水解或催化氢化得到式(ⅳ)所示化合物粗品，粗品经离子交换树脂或层析柱纯化得到式(ⅳ)所示化合物纯品，操作繁琐且不利于工业放大生产。因此寻求一种简单、高效得到高纯度式(ⅳ)所示化合物，且能有效进行放大生产的方法尤为必要。

8、本发明是一种在现有合成路线基础上，对反应细节及后处理方式进行优化和拓展，不仅可得到高纯度中间体式(ⅳ)所示化合物，也可得到高纯度式(ⅲ)所示化合物中间体的新方法。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、针对现有技术的不足，本发明提供了一种高纯度dotaga中间体的制备方法，解决了背景技术中提出的问题。

3、(二)技术方案

4、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种高纯度dotaga中间体的制备方法，反应式如下：

5、

6、式(ⅱ)中，x＝三氟乙酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、溴或碘；

7、r＝甲基或苄基；

8、包括以下步骤：

9、1)、将式(ⅰ)化合物与化合物(ⅱ)在碱作用下，在有机溶剂中加热或室温发生亲核取代反应；

10、2)、步骤1)亲核取代反应完成后，将反应液过滤、浓缩，得式(ⅲ)所示化合物粗品；

11、3)、步骤2)所得式(ⅲ)所示湿粗品用有机溶剂溶解，经洗涤、浓缩、结晶得到高纯度式(ⅲ)所示化合物；

12、4)、步骤3)中所得式(ⅲ)所示化合物，当r＝甲基时，可在碱作用下于水和有机溶剂的混合溶剂中，经水解、稀酸调节ph、萃取、水洗和浓缩得到式(ⅳ)化合物；

13、5)、步骤3)中所得式(ⅲ)所示化合物，当r＝苄基时，可经催化氢化脱苄后，经过滤、浓缩、经有机溶剂萃取、酸洗及水洗，最后经浓缩得到高纯度式(ⅳ)所示化合物

14、优选的，步骤1)中的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，溶剂与式(ⅰ)所示化合物体积质量比为5-10ml:1g，搅拌全溶后，加入适量碱，碱包括碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠，所用碱与式(ⅰ)所示化合物当量比为1.5-3：1。

15、优选的，加入碱后，再加入式(ⅱ)所示化合物，式(ⅱ)所示化合物与式(ⅰ)所示化合物当量比为1.2-1.5：1，反应温度为25℃-80℃，hplc监控至反应完成。

16、优选的，步骤3)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅰ)所示化合物体积重量比为5-10ml：1g，所用水量与式(ⅰ)所示化合物体积重量比为5ml：1g，分出水相后，有机相经稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、磷酸二氢钠水溶液或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。

17、优选的，步骤4)中所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或几种，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比：3-5ml：1g。

18、优选的，步骤5)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，所用有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为3ml:1g，所述的碱的水溶液中的碱为，氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，碱用量与式(ⅲ)所示化合物当量比为1.5-3：1，所用水量与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为20ml：1g。

19、优选的，hplc监控反应完全后，加入适量有机溶剂萃取，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。有机溶剂经1％稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。

20、优选的，步骤6)中，将式(ⅲ)所示化合物置于容器中，加入适量有机溶剂，有机溶剂包括甲醇或乙醇，所用有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml:1g。氮气置换三次后，加入5％重量湿钯碳，再次进行氮气置换三次后，然后再次置换氢气三次，开始进行催化氢化反应，室温下反应。

21、优选的，催化氢化反应经hplc监控反应完成后，将反应液过滤、浓缩至剩余有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为2ml：1g左右，加入适量水，水用量与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为10-15ml：1g，加入适量有机溶剂萃取，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，有机溶剂与式(ⅲ)所示化合物体积重量比为5ml：1g。有机溶剂经稀酸洗涤，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸或稀磷酸二氢钾水溶液，酸含量为1％。

22、(三)有益效果

23、与现有技术相比，本发明提供了一种高纯度dotaga中间体的制备方法，本发明方法经两步反应及纯化，可得高纯度式(ⅳ)所示化合物，经hnnr及ms确认结构，hplc检测纯度＞99.0，最高99.6％