一种非奈利酮的工艺制备方法与流程

一种非奈利酮的工艺制备方法
1、技术领域
1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种非奈利酮中间体及其制备方法，以及利用该中间体制备非奈利酮的方法。
2、

背景技术：

2.非奈利酮(bay 94-8862)是由拜耳开发的一个first-in-class口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(mra)，用于糖尿病肾病和心力衰竭。拜耳公司于2020年11月6日向美国fda提交非奈利酮适用于糖尿病肾病的注册申请(nda215341)，并获得优先审评资格，同时向欧盟ema提交注册申请，于2021年2月3日向中国nmpa提交注册申请。
[0003][0004]
2021年7月9日，非奈利酮首次获得fda批准，剂型为薄膜衣片，规格为10mg和20mg，商品名为kerendia，适用于2型糖尿病相关慢性肾病成年患者，每日口服一次，每次10mg或20mg。非奈利酮是第一个被证实在糖尿病肾病患者中能降低肾脏和心血管事件风险的非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂。
[0005]
现有技术公开了多种非奈利酮制备方法，其中cn101641352a和cn106795155a公开制备路线如下所示，但在该路线中，第二步需强碱水解，反应以及调酸过程中存在脱羧杂质不可避免，影响收率；前三步总收率17.55％，且成本高；最后一步进行手性拆分，损失超50％，导致收率低，成本高，且通过手性制备柱拆分，放大生产受到限制。
[0006][0007]
cn107849043a公开了如下所示的制备路线，但在该路线中，第二步加压反应，需要特殊设备，不利于放大，且收率只有75％，成本高；最后一步进行手性拆分，损失超50％，导致收率低，成本高，且通过手性制备柱拆分，放大生产受到限制。
[0008][0009]
wo2021074078a1公开了如下所示的制备路线，但在该路线中，实际操作中第二步需强碱水解，反应以及调酸过程中存在脱羧杂质不可避免，经重复该步骤脱羧杂质高于10％，影响收率；中间体手性拆分2次以上才能得到99％ee中间体，损失多，中间体收率低。
[0010][0011]
文献angew.chem.,2020,vol.132,#51,p.23307-23311,5公开了如下所示的制备路线，但在该路线中，文献报道的1克级别小量反应，催化剂贵；涉及加压反应，需要特殊设备，不利于放大；涉及超低温反应，需要特殊设备，不利于放大；实际操作中，手性氢转移反应，转化率低于70％，成本高。
[0012][0013]
因此，亟需建立一种收率高、效率高、原料易得、条件温和的非奈利酮的制备方法。
3、

技术实现要素：

[0014]
本发明解决了现有技术中存在的问题，提供了一种非奈利酮的制备方法。该方法避免了多次精制造成产品损失，产品收率更高，简化了生产过程，提高生产效率，原料简单
易得，工艺条件常压温和，放大生产成本可控，可满足现有需求。
[0015]
本发明提供了一种非奈利酮的制备方法，包括以下步骤：
[0016][0017]
(1)式7与式8在溶剂中，加入适量碱、乙酸反应得式6；
[0018]
(2)式6与式9在溶剂中关环得式5；
[0019]
(3)式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4；
[0020]
(4)式4在溶剂中与拆分剂共晶，在溶剂中经碱处理得到式3；
[0021]
(5)式3在溶剂中催化剂作用下与亲核试剂反应得式2；
[0022]
(6)式2在溶剂中在缩合剂作用下与氨缩合反应得非奈利酮。
[0023]
其中，步骤(1)中，溶剂选自异丙醇、仲丁醇、叔戊醇中的一种或多种，优选异丙醇；碱选自吗啉、哌啶、二乙胺中的一种或多种，优选吗啉；反应温度为20～40℃，优选30℃。
[0024]
步骤(2)中，溶剂选自nmp、dmf、叔戊醇中的一种或多种，优选nmp；反应温度为100～120℃，优选110℃；反应时间4～10h，优选6h。
[0025]
步骤(3)中，溶剂选自nmp、dmf中的一种或两种，优选nmp；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或两种，优选原甲酸三乙酯；在浓硫酸作用下反应，浓硫酸当量为5％～20％，优选10％；反应温度为110～130℃，优选110℃；反应时间2～8h，优选4h；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸氢钠。
[0026]
步骤(4)中，溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种，优选甲醇；拆分剂选自l-二对甲基苯甲酰酒石酸、l-二苯甲酰酒石酸、l-二对甲氧基苯甲酰酒石酸中的一种或多种，优选l-二对甲基苯甲酰酒石酸；反应温度为60～80℃，反应时间2～6h，优选4h；析晶温度为20～30℃；共晶化合物碱处理溶剂为乙醇：水＝1：3～1：5，碱选自磷酸三钠、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选磷酸三钠。
[0027]
步骤(5)中，溶剂选自thf、dmf、二氧六环中的一种或多种，优选thf；催化剂为四(三苯基膦)钯，催化剂当量为0.001～0.01，优选0.005；亲核试剂选自吗啉、二乙胺、2,3-二甲基巴比妥酸中的一种或多种，优选吗啉；反应温度为10～30℃，反应时间2～6h。
[0028]
步骤(6)中，溶剂选自thf、dmf、二氧六环中的一种或多种，优选thf；氨选自六甲基二硅氮烷、氨气、氨水中的一种或多种，优选六甲基二硅氮烷；缩合剂选自cdi、edci、hatu中的一种或多种，优选cdi。
[0029]
本发明提供了一种制备非奈利酮过程中的关键中间体，如下式4所示的化合物：
[0030][0031]
本发明进一步提供了一种式4化合物的制备方法，包括式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4；
[0032][0033]
其中，溶剂选自nmp、dmf中的一种或两种，优选nmp；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或两种，优选原甲酸三乙酯；在浓硫酸作用下反应，浓硫酸当量为5％～20％，优选10％；反应温度为110～130℃，优选110℃；反应时间2～8h，优选4h；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸氢钠。
[0034]
本发明进一步提供了一种式4化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0035]
(1)式6与式9在溶剂中关环得式5；
[0036]
(2)式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4。
[0037][0038]
其中，步骤(1)中，溶剂选自nmp、dmf、叔戊醇中的一种或多种，优选nmp；反应温度为100～120℃，优选110℃；反应时间4～10h，优选6h。
[0039]
步骤(2)中，溶剂选自nmp、dmf中的一种或两种，优选nmp；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或两种，优选原甲酸三乙酯；在浓硫酸作用下反应，浓硫酸当量为5％～20％，优选10％；反应温度为110～130℃，优选110℃；反应时间2～8h，优选4h；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸氢钠。
[0040]
本发明进一步提供了一种式4化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0041][0042]
(1)式7与式8在溶剂中，加入适量碱、乙酸反应得式6；
[0043]
(2)式6与式9在溶剂中关环得式5；
[0044]
(3)式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4。
[0045]
其中，步骤(1)中，溶剂选自异丙醇、仲丁醇、叔戊醇中的一种或多种，优选异丙醇；碱选自吗啉、哌啶、二乙胺中的一种或多种，优选吗啉；反应温度为20～40℃，优选30℃。
[0046]
步骤(2)中，溶剂选自nmp、dmf、叔戊醇中的一种或多种，优选nmp；反应温度为100～120℃，优选110℃；反应时间4～10h，优选6h。
[0047]
步骤(3)中，溶剂选自nmp、dmf中的一种或两种，优选nmp；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或两种，优选原甲酸三乙酯；在浓硫酸作用下反应，浓硫酸当量为5％～20％，优选10％；反应温度为110～130℃，优选110℃；反应时间2～8h，优选4h；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸氢钠。
[0048]
本发明提供了一种制备非奈利酮过程中的关键中间体，如下式5所示的化合物：
[0049][0050]
本发明进一步提供了一种式5化合物的制备方法，包括以下步骤，式6与式9在溶剂中关环得式5；
[0051][0052]
其中，溶剂选自nmp、dmf、叔戊醇中的一种或多种，优选nmp；反应温度为100～120℃，优选110℃；反应时间4～10h，优选6h。
[0053]
本发明进一步提供了一种式5化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0054][0055]
(1)式7与式8在溶剂中，加入适量碱、乙酸反应得式6；
[0056]
(2)式6与式9在溶剂中关环得式5。
[0057]
其中，步骤(1)中，溶剂选自异丙醇、仲丁醇、叔戊醇中的一种或多种，优选异丙醇；碱选自吗啉、哌啶、二乙胺中的一种或多种，优选吗啉；反应温度为20～40℃，优选30℃。
[0058]
步骤(2)中，溶剂选自nmp、dmf、叔戊醇中的一种或多种，优选nmp；反应温度为100～120℃，优选110℃；反应时间4～10h，优选6h。
[0059]
本发明提供了一种制备非奈利酮过程中的关键中间体，如下式6所示的化合物：
[0060][0061]
本发明进一步提供了一种式6化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0062]
[0063]
式7与式8在溶剂中，加入适量碱、乙酸反应得式6。
[0064]
其中，溶剂选自异丙醇、仲丁醇、叔戊醇中的一种或多种，优选异丙醇；碱选自吗啉、哌啶、二乙胺中的一种或多种，优选吗啉；反应温度为20～40℃，优选30℃。
[0065]
本发明的有益技术效果为：
[0066]
1、式9、式8、式7均有市售，原料易得，尤其式8为常见的化工品，价格低廉，可以有效降低api成本；
[0067]
2、第二步无需高压反应，无特殊设备要求，适合工业化生产；
[0068]
3、开发了一种非奈利酮关键手性中间体，通过此中间体(式4)一次拆分能够获得不低于99％ee的式3，无需二次精制。已报道专利方法需要拆分2次以上，此方法避免多次精制造成产品损失，总收率高，生产操作更加方便；
[0069]
4、第五步脱烯丙基保护条件温和，转化率高，反应完成可直接进行api的制备，有效避免后处理调酸过程中脱羧副产物；
[0070]
5、本路线总收率高，第四、五步有效缩短生产周期，因此具有明显成本优势，适宜商业化生产使用。
4、附图说明
[0071]
图1为实施例1制备得到的式6的h
1-nmr。
[0072]
图2为实施例5制备得到的式5的h
1-nmr。
[0073]
图3为实施例7制备得到的式4化合物的h
1-nmr。
[0074]
图4为实施例10制备得到的式3化合物的h
1-nmr。
[0075]
图5为实施例13制备得到的非奈利酮的h
1-nmr。
5、具体实施方式
[0076]
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0077]
实施例1式6化合物的制备
[0078]
式7 5g加入异丙醇250ml、吗啉2.7g、冰醋酸1.9、式8 59.5g，在25～35℃反应过夜，析出大量白色固体，过滤异丙醇100ml淋洗，得到白色固体80g，收率90.4％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(s,1h),7.62(s,1h),7.50
–
7.41(m,2h),5.83(ddt,j＝16.1,11.3,5.7hz,1h),5.25(dd,j＝17.2,1.6hz,1h),5.20(d,j＝10.4hz,1h),4.65(d,j＝5.7hz,2h),3.90(s,3h),2.43(s,3h).
[0079]
实施例2式6化合物的制备
[0080]
式7 50g加入异丙醇250ml、吗啉2.7g、冰醋酸1.9、式8 59.5g，在25～35℃反应过夜，析出大量白色固体，冰水浴降温至0～5℃析晶3h，过滤冰异丙醇100ml淋洗，得到白色固体85g，收率96.1％。
[0081]
实施例3式5化合物的制备
[0082]
式6 2g加入叔戊醇10ml、式9 0.87g升温至103℃反应18h。反应完成，降温析晶，保温20～30℃析晶3h，过滤，得到淡黄色固体1.85g，收率67.4％。
[0083]
实施例4式5化合物的制备
[0084]
式6 2g加入nmp 10ml、式9 0.87g升温至110℃反应12h。反应完成，降温，加入水10ml析晶5h，过滤，用水5ml淋洗，得到淡黄色固体2.47g，收率90.0％。
[0085]
实施例5式5化合物的制备
[0086]
式6 50g加入nmp 150ml、式9 21.8g升温至110℃反应11h。反应完成，降温，加入乙醇90ml，滴加水300ml，析出大量固体，过滤，用乙醇：水＝1：5 100ml淋洗，干燥得到淡黄色固体66.6g，收率97％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),8.11(s,1h),7.31(d,j＝1.5hz,1h),7.26
–
7.19(m,2h),6.95(s,1h),5.85(ddt,j＝17.9,10.6,5.4hz,1h),5.25(s,1h),5.14(dq,j＝13.3,1.7hz,2h),4.53
–
4.37(m,2h),3.73(s,3h),2.33(s,3h),2.03(s,3h).
[0087]
实施例6式4化合物的制备
[0088]
式5 58g加入nmp 174ml、浓硫酸1.5g、原甲酸三乙酯65.9g，升温至120℃反应6.5h。反应完成，降温，滴加质量分数4％的碳酸氢钠水溶液50ml，析出固体，继续滴加水298ml，过滤，滤饼用水58ml淋洗，干燥得到黄色固体59g，收率95％。
[0089]
实施例7式4化合物的制备
[0090]
式5 110g加入nmp 330ml、浓硫酸2.7g、原甲酸三乙酯125g，升温至120℃反应6.5h。反应完成，降温，滴加质量分数4％的碳酸氢钠水溶液100ml，析出固体，继续滴加水450ml，过滤，滤饼用水100ml淋洗，干燥得到黄色固体113g，收率96％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),7.60(s,1h),7.31(s,1h),7.27(s,2h),5.82(ddt,j＝16.1,10.8,5.5hz,1h),5.43(s,1h),5.15
–
5.06(m,2h),4.44(dt,j＝5.5,1.6hz,2h),4.10
–
4.00(m,2h),3.77(s,3h),2.43(s,3h),2.17(s,3h),1.12(t,j＝7.0hz,3h).
[0091]
实施例8式3化合物的制备
[0092]
向反应瓶中加入式4 1g、l-二对甲基苯甲酰酒石酸0.9g、乙醇10ml，升温至70℃，体系溶清，关闭加热自然降温，40℃开始析出固体，保温40℃析晶3h，降温至30℃析晶过夜，过滤得到0.6g白色固体，对映体纯度99.2％ee，收率31.6％。
[0093]
实施例9式3化合物的制备
[0094]
向反应瓶中加入式4 1g、l-二对甲基苯甲酰酒石酸0.9g、甲醇10ml，升温至60℃，体系溶清，关闭加热自然降温，40℃开始析出固体，保温40℃析晶3h，降温至30℃析晶过夜，过滤得到0.75g白色固体，对映体纯度99.1％ee，收率39.5％。
[0095]
实施例10式3化合物的制备
[0096]
向反应瓶中加入式4 81g、l-二对甲基苯甲酰酒石酸74.6g、乙醇80ml，升温至70℃，体系溶清，关闭加热自然降温，40℃开始析出固体，保温40℃析晶3h，降温至30℃析晶过夜，过滤得到59.5g白色固体，对映体纯度99.1％ee，收率38.2％。
[0097]
所得固体加入至乙醇：水＝1:3 600ml中，饱和磷酸三钠水溶液调节ph＝8～9，搅拌2h，过滤，滤饼用水50ml淋洗，干燥得到白色固体30.1g，收率97.3％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(s,1h),7.59(s,1h),7.30(s,1h),7.25(s,2h),5.81(ddt,j＝16.3,10.8,5.5hz,1h),5.41(s,1h),5.15
–
5.05(m,2h),4.42(d,j＝5.5hz,2h),4.05(qt,j＝10.5,5.4hz,2h),3.76(s,3h),2.41(s,3h),2.16(s,3h),1.11(t,j＝7.0hz,3h).
[0098]
实施例11式2化合物的制备
[0099]
向反应瓶中加入式3 2.0g、四氢呋喃20ml、吗啉0.62g、四(三苯基膦)钯55mg，保温
20～30℃反应3h。反应完成加入水20ml析晶，过滤得到1.6g白色固体，收率88.4％。
[0100]
实施例12式2化合物的制备
[0101]
向反应瓶中加入式3 12g、四氢呋喃60ml、吗啉3.72g、四(三苯基膦)钯165mg，保温20～30℃反应3h，析出固体。反应完成加入水120ml析晶，过滤得到10.3g白色固体，收率94.9％。
[0102]
实施例13非奈利酮的制备
[0103]
向反应瓶中加入式3 15g、四氢呋喃75ml、吗啉8.3g、四(三苯基膦)钯206mg，保温20～30℃反应3h，反应过程析出固体，反应完成。
[0104]
向体系中加入dmap 0.4g，分批加入cdi 8.1g，体系放气，加毕升温至50℃搅拌2.5h，加入六甲基硅氮烷25.4g，66℃回流反应过夜。反应完成。降温至25℃，滴加水100ml，剧烈放气，室温搅拌1h，6n的盐酸调ph＝8，加入乙酸乙酯100ml萃取2遍，合并有机相浓缩得到16.7g无色油状物，加入乙醇40ml升温至回流，升温过程中析出固体，78℃搅拌30min，缓慢降温析晶，保温30℃析晶2h，继续降温至10℃，保温5～15℃析晶3h，过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，干燥得到白色固体12.3g，收率91％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(s,1h),7.55(s,1h),7.37(d,j＝1.6hz,1h),7.28(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.14(d,j＝7.9hz,1h),6.72(d,j＝32.3hz,2h),5.37(s,1h),4.00(qt,j＝6.5,3.3hz,2h),3.82(s,3h),2.18(s,3h),2.12(s,3h),1.05(t,j＝7.0hz,3h).
[0105]
实施例14非奈利酮的制备
[0106]
式2 10.0g加入四氢呋喃50ml、dmap 0.33g，分批加入cdi 6g，放气，加毕室温搅拌2.5h，加入六甲基硅氮烷18.6g，66℃回流反应过夜。反应完成。降温至25℃，加水100ml升温回流1h，再降温至25℃，加入乙酸乙酯100ml萃取2遍，合并有机相，饱和食盐水100ml洗2遍，浓缩得13.4g油状物，加入乙醇40ml升温，油状物转化为固体，升温至回流打浆1h，降温过夜析晶，过滤，滤饼用乙醇50ml淋洗，干燥得白色固体8.4g，收率84.2％，对映体纯度99.9％ee。