取代的芳基或杂芳基并杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物领域，具体涉及一种取代的芳基或杂芳基并杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、在所有人类肿瘤中约四分之一是由ras突变引起，每年有近一百万人因此而失去生命。在ras家族中，kras突变占到了所有ras突变的85％。在近90％的胰腺癌、30-40％的结肠癌中、以及15-20％的肺癌中(主要为非小细胞肺癌)中均发现kras突变。

2、kras蛋白是由kras基因编码的一种小gtp酶，是细胞生长的重要调节蛋白，一旦kras被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的增殖。kras蛋白最常发生基因突变的位点是第12、13和61位密码子，其中以12位密码子的突变最为常见。在kras g12突变中最主要的突变是g12a、g12c、g12d、g12v、g12s等突变，其中g12c、g12d、g12v等突变主要发生在nsclc、crc和胰腺癌中。到目前为止，市场上仍然没有同时针对多种kras突变的药物被批准上市。

3、由于kras突变靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，尤其肺癌、胰腺癌、结直肠癌等，因此目前需要新型的kras突变抑制剂用于临床治疗。高活性的kras突变抑制剂可以对kras突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类新型的对kras突变有抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。

2、本发明的第一方面，提供一种式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：

3、

4、式中，

5、环a选自取代或未取代的下组基团：c6-c14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

6、r1选自取代或未取代的下组基团：c6-c14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

7、r2独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、c1-c10烷基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

8、r3独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c1-c10烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

9、r4选自取代或未取代的下组基团：c6-c14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

10、r5各自独立地选自取代或未取代的下组基团：h、氘、卤素、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c1-c6烷基氧基、c3-c6环烷基氧基、4-6元杂环基氧基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

11、m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

12、x1选自：键、o、nh、n(c1-c3烷基)、co或so2；

13、x2选自：n或cr6；r6选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c1-c10烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

14、x3选自：键、o、nh或n(c1-c3烷基)；

15、l选自键，或取代或未取代的下组基团：c1-c10亚烷基、-co-c1-c10亚烷基、c1-c6亚烷基-o-c1-c6亚烷基、c1-c6亚烷基-nh-c1-c6亚烷基、c1-c6亚烷基-n(c1-c3烷基)-c1-c6亚烷基、c1-c6亚烷基-co-nh-c1-c6亚烷基、c1-c6亚烷基-co-n(c1-c3烷基)-c1-c6亚烷基、c1-c6亚烷基-so2-nh-c1-c6亚烷基、c1-c6亚烷基-so2-n(c1-c3烷基)-c1-c6亚烷基、c3-c6亚环烷基、4-6元亚杂环基、-c1-c6亚烷基c3-c6亚环烷基-、-c1-c6亚烷基4-6元亚杂环基-；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；其中上述取代基可以以任意一端与x2相连；

16、各r相同或不同，各自独立地选自：h、氘、c2-c6烯基、c2-c6炔基、氟代烯基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、(c3-c6环烷基)c1-c6烷基、(4-6元杂环基)c1-c6烷基、(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基、(c3-c6环烷基氧基)c1-c6烷基、(4-6元杂环基氧基)c1-c6烷基、(c1-c6烷基)乙烯基、氘代(c1-c6烷基)乙烯基、卤代(c1-c6烷基)乙烯基、(c1-c6烷基)乙炔基、氘代(c1-c6烷基)乙炔基、卤代(c1-c6烷基)乙炔基、(c3-c6环烷基)乙炔基、(4-6元杂环基)乙炔基、c1-c6烷氧基、氘代c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基o-、4-6元杂环基o-、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基(＝o)、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、磺酰胺基、c3-c6环烷基oh、4-6元杂环基oh。

17、在另一优选例中，所述化合物具有式(ii)所示的结构：

18、

19、式中，

20、环a、r1、r2、r3、r4、r5、x1、x3、l和m的定义如上所述。

21、在另一优选例中，x1为键、co。

22、在另一优选例中，所述化合物具有式(iii)所示的结构：

23、

24、式中，

25、环a、r1、r2、r3、r4、r5、x3、l和m的定义如上所述。

26、在另一优选例中，所述化合物具有式(iv)所示的结构：

27、

28、式中，

29、环a、r1、r2、r3、r4、r5、l和m的定义如上所述。

30、在另一优选例中，环a为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基。

31、在另一优选例中，所述化合物具有式(v)所示的结构

32、

33、式中，

34、x4和x5各自独立地选自：n、或cr7；

35、r7选自取代或未取代的下组基团：h、氘、卤素、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c1-c6烷基氧基、c3-c6环烷基氧基、4-6元杂环基氧基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；

36、r1、r2、r3、r4、r5、r和l的定义如上所述。

37、在另一优选例中，l为ch2、ch2ch2、ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2、ch2co、ch2ch2co、

38、在另一优选例中，r1选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元单环杂芳基(如吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)、9-10元双环杂芳基(如吲唑基、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃)，其中所述取代是被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、nh2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、酯基、酰胺基、砜基、脲基、磺酰胺基、c3-c6环烷基o-、4-6元杂环基o-、c3-c6环烷基nh-、4-6元杂环基nh-、nhc1-c6烷基、n(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基oh、4-6元杂环基oh。

39、在另一优选例中，r1选自：

40、

41、在另一优选例中，r4选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元单环杂芳基(如吡啶基)、9-10元双环杂芳基(如吲唑基、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃)，其中所述取代是被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、nh2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、磺酰胺基、c3-c6环烷基o-、4-6元杂环基o-、c3-c6环烷基oh、4-6元杂环基oh。在另一优选例中，r4选自：

42、

43、在另一优选例中，r2为h。

44、在另一优选例中，r3为c1-c3烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基，优选地，r3为ch3、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基。

45、在另一优选例中，为

46、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

47、

48、

49、

50、本发明第二方面，提供一种制备式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的方法，其特征在于，包括步骤：

51、

52、(i)在碱和缩合剂存在下，式x-1化合物发生分子内关环反应，得到式x-2化合物；

53、(ii)在惰性溶剂中，碱存在下，pd或其他金属催化剂存在下，式x-2化合物与式r4-lg4化合物反应，得到式i化合物；

54、lg1、lg2、lg3、以及lg4为离去基团，各自独立地选自：h、oh、卤素、otf、ots、oms、-b(oh)2、-b(kbf3)、-sn(nbu)3、等；

55、pd催化剂选自：pd(oac)2、pd(dba)2、pd2(dba)3、xphos pdg2、ruphos pdg2、xantphos-pd-g2、catacxium a-pd-g2、xphos pdg3、ruphos pdg3、xantphos-pd-g3、catacxium a-pd-g3、brettphos pdg3、sphos pdg3、tbuxphos-pd-g3、xantphos-pd-g4、brettphos pg4、sphos pd g4、catacxium a-pd-g4、rockphos pdg4等；

56、r1、r2、r3、r4、r5、环a、x1、x2、x3、l和m的定义如上所述。

57、本发明第三方面，提供一种药物组合物，其包含一种或多种第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。

58、在另一优选例中，所述药物组合物还包含选自下组的药物：pd-1抑制剂(如nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、cemiplimab、js-001、shr-120、bgb-a317、ibi-308、gls-010、gb-226、stw204、hx008、hlx10、bat 1306、ak105、lzm 009或上述药物的生物类似药等)、pd-l1抑制剂(如durvalumab、atezolizumab、avelumab、cs1001、kn035、hlx20、shr-1316、bgb-a333、js003、cs1003、kl-a167、f 520、gr1405、msb2311或上述药物的生物类似药等)、cd20抗体(如rituximab、obinutuzumab、ofatumumab、veltuzumab、tositumomab、131i-tositumomab、ibritumomab、90y-ibritumomab、90in-ibritumomab、ibritumomabtiuxetan等)、cd47抗体(如hu5f9-g4、cc-90002、tti-621、tti-622、ose-172、srf-231、alx-148、ni-1701、shr-1603、ibi188、imm01)、alk抑制剂(如ceritinib、alectinib、brigatinib、lorlatinib、奥卡替尼)、pi3k抑制剂(如idelalisib、duvelisib、dactolisib、taselisib、bimiralisib、omipalisib、buparlisib等)、btk抑制剂(如ibrutinib、tirabrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib、vecabrutinib等)、egfr抑制剂(如afatinib、gefitinib、erlotinib、lapatinib、dacomitinib、icotinib、canertinib、sapitinib、naquotinib、pyrotinib、rociletinib、osimertinib等)、vegfr抑制剂(如sorafenib、pazopanib、regorafenib、sitravatinib、ningetinib、cabozantinib、sunitinib、多纳非尼等)、hdac抑制剂(如givinostat、tucidinostat、vorinostat、fimepinostat、droxinostat、entinostat、dacinostat、quisinostat、tacedinaline等)、cdk抑制剂(如palbociclib、ribociclib、abemaciclib、milciclib、trilaciclib、lerociclib等)、mek抑制剂(如selumetinib(azd6244)、trametinib(gsk1120212)、pd0325901、u0126、pimasertib(as-703026)、pd184352(ci-1040)等)、mtor抑制剂(如vistusertib等)、shp2抑制剂(如rmc-4630、jab-3068、tno155等)、sos1抑制剂(如bi1701963)或其组合。

59、本发明第四方面，提供一种如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或如第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗与kras突变的活性或表达量相关的疾病的药物，优选地，所述的疾病为肿瘤或失调性疾病。

60、在另一优选例中，所述疾病选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌。

61、本发明第五方面，提供了一种非诊断性、非治疗性地抑制kras突变的方法，其包括步骤：向所需对象施用有效量的如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或施用如第三方面所述的药物组合物。

62、在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物，较佳地为人。

63、本发明第六方面，提供一种体外抑制kras突变活性的方法，包括步骤：将如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或如第三方面所述的药物组合物与蛋白或者细胞接触，从而抑制kras突变体的活性。

64、在另一优选例中，所述的细胞选自下组：巨噬细胞、肠道细胞(包括肠干细胞、肠上皮细胞)、或其组合。

65、在另一优选例中，所述的细胞来自啮齿动物(如小鼠、大鼠)、或灵长动物(如人)。

66、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。