一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法。

背景技术：

1、沙库巴曲缬沙坦钠是由诺华公司研发的抗心衰药物，为心血管紧张素ii抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲的复方组合，主要用于射血分数降低的慢性心力衰竭(nyhaⅱ-ⅳ级，lvef≤40％)成人患者，能够降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠结构式如下式：

2、

3、wo2008031567、wo20080839公开了沙库巴曲缬沙坦钠合成路线，以(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸为制备原料，在氯化亚砜的催化作用下与乙醇反应得到沙(2r,4s)-5-([1,1-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，随后与丁二酸酐反应得到沙库巴曲粗品，利用氢氧化钠和氯化钙进行提纯，接着用稀盐酸解离、萃取浓缩得到游离酸，最后与缬沙坦、氢氧化钠反应得到沙库巴曲缬沙坦钠。合成路线如下式：

4、

5、该路线应用于大生产需要解决的主要问题有：1、(2r，4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐制备后需要处理采用正庚烷离心，存在安全环保方面隐患，而正庚烷离心只是除去挥发性物质，对中间体纯度没有提高；2、(2r，4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐在乙酸异丙酯中与丁二酸酐反应会产生酯交换反应杂质；3、由于沙库巴曲游离酸纯度较低只有约95％，现有技术采用先制备沙库巴曲钙提高纯度再制备游离酸与缬沙坦成盐，不仅增加了很多工序，还额外引入了钙离子和氯离子，给沙库巴曲缬沙坦钠原料药质量带来不必要的挑战；4、沙库巴曲游离酸与缬沙坦在丙酮中加入氢氧化钠水溶液成盐，会局部氢氧化钠浓度偏高容易产生水解杂质，降低收率；5、api制备工艺比较繁琐，采用乙酸异丙酯需要反复蒸馏，难以控制。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种适于工业化生产的高纯度药用沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法。

2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

3、一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)使(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液与丁二酸酐反应后得到沙库巴曲粗品，之后采用酸碱进行调节得到沙库巴曲游离酸，并形成沙库巴曲游离酸的丙酮溶液；

5、(2)使(1)得到的沙库巴曲游离酸在丙酮和异丙醇的混合溶液中与缬沙坦、氢氧化钠进行反应，得到沙库巴曲缬沙坦钠；

6、其中，步骤(1)中所述的采用酸碱进行调节包括依次采用柠檬酸水溶液调酸、采用氢氧化钠水溶液调碱、采用盐酸调酸；

7、步骤(2)中所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式加入，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.05～0.2mol/ml。

8、步骤(1)中

9、优选地，所述的(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液通过将(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐溶于甲苯中得到。

10、进一步地，所述的(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液中甲苯与(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料质量比为(4～7)：1；优选为(4～6)：1。

11、优选地，所述的(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液中的(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐通过(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸与无水乙醇在氯化亚砜的作用下反应后，加入甲苯蒸馏得到。

12、进一步地，所述的氯化亚砜与所述的(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(1.0～2.0)：1；优选为(1.2～1.7)：1；进一步优选为(1.4～1.6)：1。

13、进一步地，所述的无水乙醇与所述的(2r，4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料质量比为(4.0～6.0)：1；优选为(4.5～5.5)：1。

14、根据一种具体且优选的实施方式，使(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸与无水乙醇混合后，控制温度为0～10℃的情况下以0.8～3g/min的速度缓慢加入氯化亚砜，在65～80℃的温度下反应40～90min，取样tlc中控，直至(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐斑点外其它斑点消失，减压蒸馏，随后加入甲苯继续蒸馏，即得(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐。

15、进一步地，使(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸与无水乙醇混合后，控制温度为0～5℃的情况下以1～2.5g/min的速度缓慢加入氯化亚砜，在70～75℃的温度下反应50～70min，取样tlc中控，直至(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐斑点外其它斑点消失，减压蒸馏，随后加入甲苯继续蒸馏，即得(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐。

16、更进一步地，所述的(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐制备中所述继续蒸馏时加入的甲苯与所述的(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料质量比为(4.0～6.0)：1；优选为(4.5～5.5)：1。

17、优选地，在0～10℃下使所述的(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液与丁二酸酐搅拌反应，随后在-5～5℃下加入三乙胺，升温至20～30℃后反应0.5～2h，得到沙库巴曲粗品。

18、进一步地，所述的丁二酸酐、三乙胺与(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(1.0～1.4)：(1.0～1.5)：1。

19、更进一步地，所述的丁二酸酐、三乙胺与(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(1.0～1.2)：(1.1～1.4)：1。

20、优选地，所述的柠檬酸水溶液中的柠檬酸的投料摩尔浓度为0.2～0.5m；优选为0.3～0.4m；进一步优选为0.3～0.35m。

21、进一步地，所述的柠檬酸水溶液中的柠檬酸与所述的(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.3～0.8)：1；优选为(0.4～0.6)：1；进一步优选为(0.45～0.55)：1。

22、优选地，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.5～1.2m；优选为0.6～1.0m；进一步优选为0.7～0.9m。

23、进一步地，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠与所述的(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.4～0.7)：1；优选为(0.5～0.6)：1；进一步优选为(0.55～0.6)：1。

24、更进一步地，采用所述的氢氧化钠水溶液调节体系的ph为9～11。

25、优选地，所述的盐酸中的氯化氢与所述的(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.7～1.5)：1；优选为(0.9～1.2)：1。

26、根据一种具体且优选的实施方式，所述的酸碱进行调节的步骤具体为：

27、s1.加入柠檬酸水溶液洗涤，分液后将所得有机相用水洗涤，分液保留有机相；

28、s2.于s1所得有机相中加入水、氢氧化钠水溶液调节体系ph，搅拌、分层后于水相中加入甲苯，再次搅拌、静置、分层后保留水相；

29、s3.于s2所得水相中加入二氯甲烷、盐酸搅拌反应，分液后将有机相用水洗，保留有机相，并加入无水硫酸钠再次搅拌、过滤，随后利用二氯甲烷对滤饼进行洗涤，将滤液减压浓缩后加入丙酮继续蒸馏。

30、进一步地，控制所述的s1中加入柠檬酸水溶液洗涤后，反应体系澄清。

31、进一步地，所述的s2中加入水、氢氧化钠水溶液后控制搅拌的时间为15～30min；优选为15～25min。

32、更进一步地，所述的s2中水和氢氧化钠水溶液中的水的投加质量比为(2.5～3.5)：1；优选为(2.8～3.2)：1。

33、进一步地，所述的s2中加入甲苯后控制再次搅拌的时间为3～10min，静置的时间为20～50min；进一步优选地，所述的s2中加入甲苯后控制再次搅拌的时间为4～7min，静置的时间为25～40min。

34、进一步地，所述的s3中加入二氯甲烷、盐酸后控制搅拌反应的时间为30～90min；优选为50～70min。

35、进一步地，所述的s3中加入无水硫酸钠后控制再次搅拌的时间为20～50min；优选为25～40min。

36、本发明中采用酸碱进行调节时，继续蒸馏时加入的丙酮的用量可以根据反应物的投料量进行调整。优选地，所述的s3中继续蒸馏时丙酮的投加质量与(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投加质量相等。

37、优选地，所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液是由沙库巴曲游离酸溶解于丙酮溶液中形成。

38、进一步地，所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液中的丙酮与所述的(2r,4s)-n-boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(125～140)：1；优选为(128～136)：1；进一步优选为(130～134)：1。

39、步骤(2)中

40、优选地，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.05～0.1mol/ml。

41、优选地，所述的丙酮和异丙醇的混合溶液中的异丙醇与所述的氢氧化钠水溶液中的水的投料质量比为(43～50)：1；优选为(45～48)：1。

42、优选地，所述的丙酮和异丙醇的混合溶液中的丙酮和异丙醇的投料质量比为(3.5～4.5)：1；优选为(3.7～4)：1。

43、根据一种具体且优选的实施方式，将步骤(1)中所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液中加入异丙醇并与缬沙坦在20～30℃的条件下混合后加入氢氧化钠水溶液搅拌反应20～60min，升温至40～50℃后过滤，之后降温析晶、抽滤、丙酮淋洗并干燥，即得沙库巴曲缬沙坦钠。

44、进一步地，所述的降温结晶具体指：将过滤后的滤液缓慢降温至20～30℃析晶，再加入丙酮，缓慢降温至-5～5℃，继续析晶24～72h。

45、进一步地，所述的干燥的温度为45～65℃，优选为50～60℃。

46、进一步地，所述的干燥后产物的水分为3～8％，优选为4～6％。

47、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

48、本发明避免了(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的离心、干燥等工序，而且避免了乙酸异丙酯的使用，进而避免了乙酸异丙酯体系酯交换反应产生副产物，同时沙库巴曲游离酸采用柠檬酸等酸碱调节的方式纯化避免了钙离子的引入，最后在体系中加入异丙醇，避免了氢氧化钠水溶液局部浓度过高产出水解杂质的风险，使沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法具有高纯度和高收率，而且安全环保，降低成本，适合工业化生产。