用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂的制作方法

本发明涉及核激素受体—类法尼醇x受体(farnesoid x receptor，fxr)—的调节剂，其可用于治疗与fxr蛋白相关的疾病或病症。具体地，本发明涉及调节fxr的化合物和组合物、治疗与fxr相关的疾病或病症的方法以及合成这些化合物的方法。

背景技术：

1、fxr是配体激活的转录因子。在结合配体时，fxr要么在fxr应答元件(fxre)处作为单体与dna结合，要么与类视黄醇x受体(rxr)形成异二聚体，然后与fxre结合，调节多种靶基因的转录。迄今为止，已经确认了超过40种fxr靶基因，它们参与范围广泛的生理功能，包括胆汁酸体内平衡(即，bacs、baat、bsep、fgf15/19等)、胆固醇和脂蛋白代谢(即，载脂蛋白c-i、ii、iv、载脂蛋白e、mdr3、人补体c3、apoa-1、肝脂肪酶、srepb-1c)、葡萄糖代谢(即，pepck、gsk3、akr1b7、glut4、g6pase)和异生素代谢(即，gstα3、gstα4、gstμ1、gstμ3、sult1a1、sult1a2)。除了调节代谢相关的基因外，最近的结果已确认fxr为细胞炎症和免疫应答的调节因子。fxr的激活可通过核因子κb(nfκb)途径的负调节，降低nfκb及与此途径相关的许多促炎性细胞因子的表达，从而提供抗炎作用(matsubara,t.等人，“fxr signalingin the enterohepatic system,”mol.cell endocrinol.2013,368,17-29；moschetta,a.,“deciphering the nuclear bile acid receptor fxr paradigm,”nucl.recept.signal.,2010,8,e005；huang,w.等人，“fxr:a metabolic regulator andcell protector,”cell res.,2008,1087-1095)。

2、fxr在胆汁酸(ba)的合成、转运和代谢以及涉及ba的许多生理学和病理生理学病状中起着关键作用。在肝脏中，已经显示fxr的激活导致短异二聚体伴侣(shp)的表达增加，这继而使肝受体同源物-1(lrh-1)失活，并抑制作为在由胆固醇生物合成初级胆汁酸的第一步中的限速酶的胆固醇7-α-羟化酶(cyp7a1)，从而减少胆汁酸的产生。还已显示肝脏中fxr的激活下调转运蛋白，如牛磺胆酸钠共转运多肽(ntcp)和有机阴离子转运肽(oatp)，阻止胆汁酸向肝脏中摄入。ba在肝脏中的积累在胆汁淤积相关的肝损伤中起着要害作用，通过合成配体对fxr进行药理学激活可提供治疗干预。

3、也已显示fxr在各种肝病和肠病的炎症控制中发挥重要作用(shaik,f.b.等人，“role of farnesoid x receptor in inflammation and resolution,”inflamm.res.2015,64,9-20)。已显示fxr的激活抑制作为典型促炎性信号传导途径的nfκb途径，并抑制诸如tnfα、il-1β和il-6的关键细胞因子的表达。在fxr敲除小鼠的结肠中，已观察到促炎性细胞因子(例如，tnfα、il-1β、ifnγ)和促纤维化基因(即，胶原蛋白α1、timp-1和αsma)的表达增加，表明肠道免疫和组织重塑失调。已显示在tnbs诱导的小鼠炎性肠病模型中用fxr激活剂激活fxr可抑制上述细胞因子，并且防范炎症和纤维化，以及防范后续出现结肠炎(vavassori,p.,“the bile acid receptor fxr is a modulator ofintestinal innate immunity,”j.immunol.2009,183,6251-6261)。此外，在胆汁淤积性肝损伤(胆管结扎)的大鼠模型中用fxr激动剂治疗降低nk细胞和infγ表达，导致肠道炎症减少，细菌移位减少，并且全面改善肠道屏障功能(verbeke,l.,“the fxr agonistobeticholic acid prevents gut barrier dysfunction and bacterial translocationin cholestatic rats,”am.j.pathol.2015,185,409-419)。

4、用小分子激活剂激活fxr有可能成为一系列疾病的治疗方法，包括胆汁酸相关病症、代谢综合征、2型糖尿病、高脂血症、高甘油三酯血症、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、炎性自身免疫疾病、克罗恩病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、肝癌和结肠癌以及其它病症。然而，已表明已知的fxr激活剂存在毒性、治疗限制性副作用及其它问题。由于这些原因，仍然需要开发新型和有效的小分子fxr激活剂。

技术实现思路

1、在本发明的一方面提供式i的化合物：

2、

3、或其盐，

4、其中：

5、x1或x2中的一者是nrx或n+(o-)rx，且另一者是chry或c(o)；

6、rx是

7、ry是h、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；

8、l1是-(ch2)m(c＝o)-或-(ch2)p-；

9、l2是键或–s(o)2-；

10、a是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个r7取代；

11、b是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个r5取代；

12、r1和r2各自独立地为h、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、环烷基或cn，其中所述环烷基任选被一个或多个r9取代；

13、或者当a是环烷基或杂环烷基时，r1和r2在与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个r8取代的螺环烷基环；或者当a是环烷基或杂环烷基时，r1和r2在与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个r8取代的螺杂环烷基环；或者r1和r2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个r8取代的环烷基环；或者r1和r2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个r8取代的杂环烷基环；或者r1和r2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个r8取代的芳基环；或者r1和r2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个r8取代的杂芳基环；或者当a是环烷基或杂环烷基时，r1和r2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个r8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，r1和r2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个r8取代的杂环烷基环；

14、r3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和-oh的取代基取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基或环烷基；

15、r4是coor6a、-(ch2)n-coor6a、conr6boh、conr6br6c、co nh(ch2)ncoor6a、conh(ch2)nr6a、-(ch2)nconh(ch2)nr6a、conr 6bso2r6d、conr6bso2(ch2)nr6d、-(ch2)n-conr6bso2r6d、conr6bso 2(ch2)nn(co)r6d conh(ch2)nso2r6e、cor6f、(ch2)npo(or6g)2、co nr6b(ch2)npo(or6g)2、conr6bso2(ch2)nn+(r6f)3、coo(ch2)npo(or 6g)2、so2nr6b(ch2)ncoor6a、so2r6e、cn、-(ch2)n-nr6bc(o)r6c、-(c h2)n-n(oh)-c(o)r6c、氧代、烷基、环烷基、-(ch2)n-环烷基、杂环烷基、-(ch2)n-杂环烷基、杂芳基或-(ch2)n-杂芳基；其中所述烷基、环烷基、-(ch2)n-环烷基、杂环烷基、-(ch2)n-杂环烷基、杂芳基和-(ch 2)n-杂芳基任选被coor6a、-(ch2)n-coor6a、conr6boh、conr6br6c、conh(ch2)ncoor6a、conh(ch2)nr6a、-(ch2)nconh(ch2)nr6a、conr6bso2r6d、conr6bso2(ch2)nr6d、-(ch2)n-conr6bso2r6d、con r6bso2(ch2)nn(co)r6d conh(ch2)nso2r6e、cor6f、(ch2)npo(or6g)2、coo(ch2)npo(or6g)2、so2nr6b(ch2)ncoor6a、so2r6e、cn、-(c h2)n-nr6bc(o)r6c或-(ch2)n-n(oh)-c(o)r6c取代；

16、每个r5在每次出现时独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、cn、环烷基、螺杂环烷基、-o-环烷基、-o-杂环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；

17、r6a是h、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、nr6br6c、so2nr6br6c和-oh的取代基取代；

18、r6b和r6c各自独立地为h、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-oh的取代基取代；

19、r6d是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、cooh、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、-o-co-烷基、-o-co环烷基、-o-co-烷基-cooh、nr6br6c、nr6fco-烷基、nr6fco-烷氧基、环烷基、杂环烷基和-oh的取代基取代；

20、r6e是-oh、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-oh的取代基取代；

21、r6f是烷基或卤代烷基；

22、r6g是h或任选被-o-co-烷基取代的烷基；

23、每个r7在每次出现时独立地为oh、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或cn；

24、每个r8在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–oh；

25、每个r9在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–oh；

26、m是0、1或2；

27、n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且

28、p是1或2。

29、本发明的另一方面涉及治疗其中fxr起作用的疾病或病症的方法。所述方法包括对需要治疗其中fxr起作用的疾病或病症的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

30、本发明的另一方面涉及调节fxr的方法。所述方法涉及对有需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

31、本发明的另一方面涉及激活fxr的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

32、本发明的另一方面涉及治疗肝病的方法。所述方法包括对需要治疗肝病的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

33、本发明的另一方面涉及治疗肠病的方法。所述方法包括对需要治疗肠病的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

34、本发明的另一方面涉及治疗肾病的方法。所述方法包括对需要治疗肾病的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

35、本发明的另一方面涉及治疗自身免疫病症的方法。所述方法包括对需要治疗自身免疫病症的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

36、本发明的另一方面涉及治疗癌症的方法。所述方法包括对需要治疗癌症的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

37、本发明的另一方面涉及包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。

38、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗与激活fxr相关的疾病的药物。

39、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗其中fxr起作用的疾病的药物。

40、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肝病的药物。

41、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肠病的药物。

42、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肾病的药物。

43、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗自身免疫病症的药物。

44、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。

45、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗与激活fxr相关的疾病。

46、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗其中fxr起作用的疾病。

47、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肝病。

48、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肠病。

49、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肾病。

50、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗自身免疫病症。

51、本发明的另一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗癌症。

52、本发明进一步提供治疗与fxr的调节相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括但不限于肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症，所述方法包括对患有所述疾病或病症中的至少一种的患者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。

53、本发明提供fxr的激活剂，其是诸如肝病、肠病、肾病、自身免疫病症和癌症的疾病的治疗中的治疗剂。本发明最终为医学界提供治疗与fxr的调节相关的疾病和病症的新药理学策略。