蛋白酶抑制剂、其制备和用途的制作方法

发明领域本公开内容涉及抑制蛋白酶如3c-样蛋白酶(3clpro)的化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法和使用所述化合物治疗由冠状病毒(例如严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2))引起的疾病或疾病症状的方法。

背景技术：

0、发明背景

1、对于特异性治疗由sars-cov-2或其它冠状病毒引起的疾病的药物存在极大需要。正义rna病毒sars-cov-2具有超过70％的基因组编码16种非结构蛋白(nsps)，命名为nsp1至nsp16(1，2)。所述16个nsps被翻译为两个多聚蛋白pp1a和pp1ab，通过蛋白水解切割由其产生单个nsps。特别地，pp1a被切割成nsp1至nsp11，而pp1ab被切割成nsp1至nsp10和nsp12至nsp16(1)。通过包括在16个nsps-nsp3和nsp5中的两种蛋白酶进行切割。nsp3是含有几个结构域的大蛋白质，其中木瓜蛋白酶样蛋白酶(plpro)结构域负责切割nsp1和2之间、nsp2和3之间、以及nsp3和4之间的肽键(1，3)。nsp5是3clpro，一种切割肽键以释放nsp4至nsp16的半胱氨酸蛋白酶(1)。3clpro在其它冠状病毒中具有几乎相同的功能。

2、在将其自身从pp1a和pp1ab上切割之后，3clpro形成具有显著增加的蛋白酶活性的同二聚体，促进其裂解其它nsps之间的肽键。在3clpro的催化中心，存在由his41和cys145组成的催化二分体。3clpro的催化结构域的工作机制和蛋白序列在不同冠状病毒之间是保守的。sars-cov-2的3clpro和sars-cov的3clpro之间的序列同一性达到96％。

3、抑制3clpro的蛋白酶活性将阻断冠状病毒复制所必需的nsp4至nsp16的释放。例如，nsp12和nsp13，也分别称为rna依赖性rna聚合酶(rdrp)和解旋酶，是催化病毒rna基因组复制的酶。因此，3clpro是开发抗冠状病毒药物的有希望的靶标。一些研究小组在开发sars-cov 3clpro和sars-cov-2 3clpro的抑制剂上花费了显著的努力。这些抑制剂中的大多数是由肽支架优化的共价抑制剂(4)。还报道了大量的非共价抑制剂，然而，它们中的大多数在无细胞或基于细胞的测定中仅显示了差的活性。

4、本公开内容提供了蛋白酶如sars-cov-2 3clpro的非共价抑制剂，以及这些抑制剂的制备和用途。

技术实现思路

0、发明简述

1、本公开内容的一个方面提供了选自式i、ii、iiia、iiib-1、iiib-2、iiic、iva、ivb-1、ivb-2、ivc、va或vb-2的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐的化合物，其可用于治疗由冠状病毒引起的疾病和/或其症状。例如，本文公开了以下结构式i的化合物：

2、

3、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐，其中：

4、ar为苯基或6元杂芳基；

5、环a为9-或10-元杂芳基，其中：

6、v1、v2、v3和v4各自为不存在、-ch-、或n；其中：

7、v1、v2、v3和v4中至多一个可以不存在；和

8、当w1、w2、w3和w4之一不存在时，则v1、v2、v3和v4没有一个可以不存在；

9、w1、w2、w3和w4各自为不存在、-ch-、或n；其中：

10、w1、w2、w3和w4中至多一个可以不存在；和

11、w1、w2、w3和w4中至少一个必须为n；

12、x为不存在、-nra-或-nra(crbrc)a-；

13、y为不存在、c3-c12碳环基、3-至12-元杂环基、或5-至10-元杂芳基；其中y的c3-c12碳环基、y的3-至12-元杂环基和y的5-至10-元杂芳基各自被o个r3基团取代；

14、z为不存在、-nrd-、-(crerf)bnrd-或-c(＝o)nrd(crgrh)c-；其中：

15、ra和rd在每次出现时各自独立地为氢或c1-c4烷基；

16、rb、rc、re和rf在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个选自卤素、氰基和c1-c4烷氧基的基团取代的c1-c4烷基；

17、rg和rh在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个选自卤素、氰基、c1-c4烷氧基和-c(＝o)nrirj的基团取代的c1-c4烷基；其中：

18、ri和rj在每次出现时各自独立地为氢或c1-c4烷基；和

19、a、b和c各自独立地为选自1、2、3和4的整数；

20、r1、r2和r3在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、-c(＝o)(c1-c6烷基)、-c(＝o)nrprq、-nrprq、-nrpc(＝o)rs、-nrpc(＝o)ors、-nrpc(＝o)nrqrr、-nrps(＝o)wrs、-no2、-no2+、-nh(＝o)oh、-ors、-oc(＝o)rs、-oc(＝o)ors、-oc(＝o)nrprq、-s(＝o)wrs、-s(＝o)wnrprq、-so3-、c3-c12碳环基、3至12-元杂环基、苯基、和5至10-元杂芳基；其中：

21、r1、r2和r3中任一个的c1-c6烷基、c2-c6烯基和c1-c6烷氧基以及-c(＝o)(c1-c6烷基)的c1-c6烷基各自任选被1至3个选自下述的基团取代：卤素、氰基、-c(＝o)rk、-c(＝o)ors、-c(＝o)nrprq、-nrprq、-nrpc(＝o)rs、-nrpc(＝o)ors、-nrpc(＝o)nrqrr、-nrps(＝o)wrs、-ors、-oc(＝o)rs、-oc(＝o)ors、-oc(＝o)nrprq、-s(＝o)wrs、-s(＝o)wnrprq、c3-c6环烷基和任选地被1至3个卤素原子取代的苯基；

22、r1、r2和r3中任一个的c3-c12碳环基、3至12-元杂环基、苯基、5-10元杂芳基各自任选被1至3个选自卤素、氰基、c1-c4烷基、-nrprq和-ors的基团取代；

23、rp、rq和rr在每次出现时各自独立地选自氢、c1-c4烷基和c3-c6环烷基；其中：

24、rp、rq和rr中任一个的c1-c4烷基任选被1至3个选自卤素、氰基和-oh的基团取代；

25、rs在每次出现时各自独立地选自氢、c1-c4烷基和c3-c6环烷基；其中：

26、rp、rq和rr中任一个的c1-c4烷基任选被1至3个选自卤素、氰基和-oh的基团取代；

27、w为选自1和2的整数；和

28、r1在每次出现时可以连接于稠合到一起形成式i中的环a的两个单环之一上的任何环原子，只要化合价允许；和

29、m为选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

30、n为选自1、2、3、4和5的整数；和

31、o为选自0、1、2和3的整数。

32、在本公开内容的一个方面，式i的化合物选自以下所示的化合物1至23、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐。

33、在一些实施方案中，本公开内容提供药物组合物，其包含式i、ii、iiia、iiib-1、iiib-2、iiic、iva、ivb-1、ivb-2、ivc、va或vb-2的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物或前述的可药用盐、以及可药用载剂。在一些实施方案中，药物组合物可以包含选自以下所示的化合物1至23、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐的化合物。这些组合物可进一步包含另外的活性药剂。

34、本公开内容的另一个方面提供治疗冠状病毒引起的疾病和/或疾病症状(例如，呼吸道传染病)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式i、ii、iiia、iiib-1、iiib-2、iiic、iva、ivb-1、ivb-2、ivc、va或vb-2的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐、或包含任一种前述的药物组合物。在一些实施方案中，所述治疗方法包括向受试者施用选自以下所示的化合物1至23、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐的化合物，或包含任一种前述的药物组合物。

35、在一些实施方案中，治疗方法包括向需要其的受试者施用在与式i、ii、iiia、iiib-1、iiib-2、iiic、iva、ivb-1、ivb-2、ivc、va或vb-2的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐相同的药物组合物中，或在单独的组合物中的另外的活性药剂。在一些实施方案中，所述治疗方法包括施用选自以下所示的化合物1至23、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐的化合物，与在相同药物组合物中或在不同组合物中的另外的活性药剂。

36、本文还公开了降低或抑制冠状病毒的蛋白酶的活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式i、ii、iiia、iiib-1、iiib-2、iiic、iva、ivb-1、ivb-2、ivc、va或vb-2的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐、或包含任一种前述的药物组合物。在一些实施方案中，所述降低或抑制冠状病毒蛋白酶活性的方法包括向受试者施用选自以下所示的化合物1至23、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐的化合物，或包含任一种前述的药物组合物。在一些实施方案中，所述降低或抑制冠状病毒的蛋白酶活性的方法包括用式i、ii、iiia、iiib-1、iiib-2、iiic、iva、ivb-1、ivb-2、ivc、va或vb-2的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐、或包含任一种前述的药物组合物接触所述冠状病毒或所述蛋白酶。在一些实施方案中，所述降低或抑制冠状病毒的蛋白酶活性的方法包括用选自如下所示的化合物1至23、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐的化合物、或包含任一种前述的药物组合物接触所述冠状病毒或所述蛋白酶。

37、本文进一步公开了降低或抑制冠状病毒的复制的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式i、ii、iiia、iiib-1、iiib-2、iiic、iva、ivb-1、ivb-2、ivc、va或vb-2的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐、或包含任一种前述的药物组合物。在一些实施方案中，所述降低或抑制冠状病毒复制的方法包括向受试者施用选自以下所示的化合物1至23、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐的化合物，或包含任一种前述的药物组合物。在一些实施方案中，所述降低或抑制冠状病毒复制的方法，用式i、ii、iiia、iiib-1、iiib-2、iiic、iva、ivb-1、ivb-2、ivc、va或vb-2的化合物、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐、或包含任一种前述的药物组合物接触所述冠状病毒或所述冠状病毒的蛋白酶。在一些实施方案中，所述降低或抑制冠状病毒复制的方法，用选自如下所示的化合物1至23、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物、或前述的可药用盐的化合物、或包含任一种前述的药物组合物接触所述冠状病毒或所述冠状病毒的蛋白酶。