哌嗪酮类化合物及其制备方法和用途与流程

本发明涉及一种哌嗪酮类化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、1997年，日本的kawasala教授等报道从焦曲霉菌中分离得到的天然产物phenylahistin。研究发现，phenylahistin对多种肿瘤细胞表现出很强的细胞毒性。2004年7月美国nereus医药公司在专利wo2004054498中首次公开了对phenylahistin的化学改造，其中普那布林(kpu-2，npi-2358，plinabulin)进入到iii期临床研究。它一种具有2,5-二酮哌嗪母核结构的化合物，除了具有抗肿瘤作用，还具有缓解化疗病人中性粒细胞减少等用途。

2、

3、普那布林可结合到微管蛋白的秋水仙碱结合位点附近，使细胞停在有丝分裂早期，从而诱导细胞死亡。同时，它也能抑制微管形成以及内皮细胞的迁移，使肿瘤微管系统功能异常。

4、同时，普那布林被证实是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef-h1)激活剂，是一种不同于粒细胞集落刺激因子(g-csf)类的药物。普那布林通过逆转由化疗药物诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，达到早期保护骨髓中白细胞的作用，以一个不同于g-csf的作用机制来减少早期中性粒细胞减少症的发生。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种新型的具有抗肿瘤活性的哌嗪酮类化合物，其制备方法及其用途。本发明化合物对肿瘤细胞增殖具有良好的抑制效果和较好的药代动力学性质。

2、本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的。

3、本发明提供一种如式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐；

4、

5、其中，r1为h、-o-r1-1或-c(＝o)-r1-2；

6、r1-1和r1-2各自独立地为c6-c12芳基或被一个或多个卤素取代的c6-c12芳基；

7、r2为c1-c8烷基或

8、r2-1、r2-2和r2-3各自独立地为c1-c6烷基；

9、为

10、r3独立地为-r3-1-o-c(＝o)-o-r3-2；r3-1为c1-c6亚烷基；r3-2为c1-c6烷基；

11、r4为h；

12、y1为n或n(ra)；

13、ra为h，或者r4与ra共同形成亚甲基或氘代亚甲基；

14、y2和y3各自独立地为c(rb)、n、n(rc)或o，条件是环y为芳香环；

15、rb和rc各自独立地为h、c1-c6烷基、被1、2或3个rd取代的c1-c6烷基或r3；

16、rd各自独立地为-oh、-nrd-1rd-2或c1-c6烷氧基；rd-1和rd-2各自独立地为h或c1-c6烷基；

17、并且，所述如式i所示化合物，其满足以下条件中的至少一种：

18、(1)y1为n(ra)，且r4与ra共同形成氘代亚甲基；

19、(2)为

20、(3)y2为n、n(rc)或o。

21、在本发明某一实施方案中，r1-1和r1-2的定义中，所述的卤素可以独立地为f、cl、br或i，例如f。

22、在本发明某一实施方案中，r1-1和r1-2的定义中，所述的c6-c12芳基可独立地为苯基或萘基，例如苯基。

23、在本发明某一实施方案中，r2的定义中，所述c1-c8烷基可以为c1-c8叔烷基，例如叔丁基。

24、在本发明某一实施方案中，r2-1、r2-2和r2-3的定义中，所述c1-c6烷基可以独立地为c1-c3烷基，例如甲基。

25、在本发明某一实施方案中，r3-1的定义中，所述c1-c6亚烷基可以为c1-c3亚烷基，例如亚甲基。

26、在本发明某一实施方案中，r3-2的定义中，所述c1-c6烷基可以为c1-c3烷基，例如甲基。

27、在本发明某一实施方案中，当r4与ra共同形成氘代亚甲基时，所述的氘代亚甲基可以为-chd或-cd2，例如cd2。

28、在本发明某一实施方案中，rb和rc的定义中，所述c1-c6烷基可以独立地为c1-c3烷基，例如甲基、乙基或正丙基。

29、在本发明某一实施方案中，rd的定义中，所述c1-c6烷氧基可以为c1-c3烷氧基，例如甲氧基。

30、在本发明某一实施方案中，rd-1和rd-2的定义中，所述c1-c6烷基可以独立地为c1-c3烷基，例如甲基。

31、在本发明某一实施方案中，r1为h、

32、在本发明某一实施方案中，r2-1为甲基。

33、在本发明某一实施方案中，r2-2为甲基。

34、在本发明某一实施方案中，r2-3为甲基。

35、在本发明某一实施方案中，r2为叔丁基或

36、在本发明某一实施方案中，r3-1为亚甲基。

37、在本发明某一实施方案中，r3-2为甲基。

38、在本发明某一实施方案中，r3为-ch2-o-c(＝o)-o-ch3。

39、在本发明某一实施方案中，为

40、在本发明某一实施方案中，y1为n或n(ra)，优选为-n＝*、＝n-*或n(ra)，当y1为n(ra)时，r4与ra共同形成亚甲基或-cd2-，其中标*一侧表示与y2相连。

41、在本发明某一实施方案中，y3为n或n(rc)。

42、在本发明某一实施方案中，rb为h。

43、在本发明某一实施方案中，rd-1和rd-2独立地甲基。

44、在本发明某一实施方案中，rd为-oh、或甲氧基。

45、在本发明某一实施方案中，rc为h、甲基、乙基、正丙基、羟基取代的乙基、羟基取代的正丙基、甲氧基取代的甲基、二甲胺基取代的乙基或-ch2-o-(c＝o)-o-ch3，例如h、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、

46、在本发明某一实施方案中，y2为ch、n、优选为＝ch-**、-ch＝**、＝n-**、其中标**一侧表示与y3相连。

47、在本发明某一实施方案中，y3为n、nh或优选为***-n＝、***＝n-、-nh-或其中标***一侧表示与y2相连。

48、在本发明某一实施方案中，结构单元为

49、在本发明某一实施方案中，结构单元为

50、在本发明某一实施方案中，y2为n(rc)；rc为c1-c6烷基、被1、2或3个rd取代的c1-c6烷基或r3。

51、在本发明某一实施方案中，为结构单元为

52、在本发明某一实施方案中，所述如式i所示的化合物为如下结构中的任一种：

53、

54、其中，各取代基的定义均如前所述。

55、在本发明某一实施方案中，所述如式i所示的化合物为如下化合物的任一种：

56、

57、

58、本发明还提供一种如式i所示化合物的制备方法，其为以下方法中的任一种：

59、方法1，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱作用下，式1a化合物与式1b化合物反应，得到如式i所示化合物即可；

60、

61、其中，y1为n，其余各取代基的定义均如前所述；

62、所述碱可为本领域此类反应常用的碱，例如碱金属的碳酸盐、醇盐，更例如碳酸铯、叔丁醇钾；所述溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如n，n-二甲基甲酰胺；

63、方法2，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式2a化合物与式2b化合物反应，得到如式i所示化合物即可；

64、

65、其中，为y1为n，其余各取代基的定义均如前所述；

66、所述碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，更例如碳酸铯；所述溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如n，n-二甲基甲酰胺；

67、方法3，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式3a化合物和式3b化合物反应，得到如式i’化合物；

68、

69、其中，为x为卤素，例如f、cl、br或i，更例如cl；

70、当为时，所述如式i所示的化合物中，为为

71、当为时，所述如式i所示的化合物中，为为

72、当为时，所述如式i所示的化合物中，为为上述各式中其余各取代基的定义均如前所述；

73、所述碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，更例如碳酸铯；所述溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如n，n-二甲基甲酰胺；

74、方法4，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式4a化合物与式4b化合物反应，得到如式i所示化合物即可；

75、

76、其中，如式i所示的化合物中，y1为n(ra)，r4与ra共同形成亚甲基或氘代亚甲基；式4b化合物为l为-ch2、-cdh或-cd2-，ar为c6-c12芳基，优选为苯基；x为卤素，例如f、cl、br或i，更例如cl；式4a化合物和式i化合物中其余各取代基均如前所述；

77、所述溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如醚类溶剂，更例如四氢呋喃；所述碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属氢化物，更例如nah；

78、方法5，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式5a化合物与式5b化合物反应，得到式i所示化合物即可；

79、

80、其中，x’为卤素，例如f、c1、br或i，优选cl、br或i；如式i所示的化合物中，为rc为c1-c6烷基或被1、2或3个rd取代的c1-c6烷基，上述各式中其他取代基的定义均如前所述；

81、所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如dmf；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，更例如碳酸钾或碳酸钠；

82、方法6，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式6a化合物反应，得到式i所示化合物即可；

83、

84、其中，k1为c1-c6亚烷基，k2为c1-c6烷基；如式i所示的化合物中，为rc为k1-oh，上述各式中其他取代基的定义均如前所述；

85、所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如醇类溶剂，更例如甲醇；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，更例如碳酸钾；

86、方法7，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式7a化合物与式7b化合物反应，得到式i所示化合物即可；

87、

88、其中，中“*”表示其标注的碳原子为非手性、r构型或s构型；如式i所示的化合物中，为上述各式中其他取代基的定义均如前所述；

89、所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如dmf；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如有机碱，更例如三乙胺。

90、本发明还提供一种如式1a、2a、3a、4a、5a、6a或7a所示的化合物；

91、

92、

93、其中各取代基的定义如前任一方案所述。

94、本发明还提供一种药物组合物，其包含如式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

95、本发明还提供一种如式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备抗肿瘤药物或治疗化疗引起的白细胞或中性粒细胞减少症的药物中的应用。

96、本发明某一实施方案中，所述肿瘤可为头颈部肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨癌、妇科肿瘤、血液系统肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌；优选地，所述的呼吸系统肿瘤为肺癌；优选地，所述的消化系统肿瘤为肠癌或结肠癌。

97、术语解释

98、除非另外说明，本技术中所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。

99、本技术中，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。

100、本发明中，术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。所有的这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

101、在本发明中，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

102、本技术中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。

103、本发明中，当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“c1～c6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-c6、c1-c5、c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c6、c2-c5、c2-c4、c2-c3、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c4-c5和c5-c6烷基。

104、本发明中，术语“芳基”是指具有指定的碳原子数(例如c6～c12)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。芳基包括但不限于苯基、萘基等。

105、在本发明中，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基(烃基指只含碳和氢两种原子的官能团)，烷基的例子包括但不限于甲基(me)，乙基(et)，丙基(如正丙基和异丙基)，丁基(如n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)和戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。

106、在本发明中，术语“亚烷基”指从烷烃的同1个或不同的两个碳上失去2个氢原子形成的游离二价原子团。

107、在本发明中，术语“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的烷基，烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和s-戊氧基。

108、在本发明中，术语“卤素”指f、cl、br或i。

109、在本发明中，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。一般而言，术语“被取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

110、当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“c1～c8烷基”前没有“未取代的或取代或”的限定时，仅指“c1～c8烷基”本身或“未取代的c1～c8烷基”。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本技术中所采用的描述方式“...独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“...独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

111、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本技术描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

112、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

113、本发明所用试剂和原料均市售可得。

114、本发明的积极进步效果在于：本发明提供一种新型的二酮哌嗪类化合物，这些化合物对ht-29细胞和a549细胞具有良好的抑制活性，部分化合物对hct116细胞和mc38细胞也具有良好的抑制活性；且表现出了良好的药代动力学性质。