MTORC调节剂及其用途的制作方法

背景技术：

1、雷帕霉素的治疗潜力已在从阿尔茨海默病和帕金森病到糖尿病和心血管疾病的许多慢性疾病中得到证实。然而，雷帕霉素用于慢性治疗的令人望而却步的安全性情况限制了其在治疗各种疾病中的应用。雷帕霉素是一种fda批准的化合物，抑制mtor信号传导，导致许多物种的寿命延长，但它会引起不良反应，如外周性水肿、高胆固醇血症、粘膜溃疡、腹痛、头痛、恶心、腹泻、疼痛、便秘、高甘油三酯血症、高血压、肌酐升高、发热、尿路感染、贫血、关节痛和血小板减少症。鉴于与雷帕霉素相关的并发症，需要新的药剂。

技术实现思路

1、雷帕霉素被认为在长期治疗时直接抑制mtorc1并间接抑制mtorc2。最近的证据表明，mtorc1的抑制与寿命延长相关的效应有关，而mtorc2的抑制与长寿无关，并且是造成雷帕霉素的一些不良反应如胰岛素敏感性受损、葡萄糖稳态和脂质失调的原因。

2、本文所述的化合物通过合成独特雷帕霉素类似物(rapalog)的文库并在pc3细胞中筛查该文库以鉴定表现出不同程度的mtorc1选择性抑制作用(与雷帕霉素相比)的rapalog而获得。选择了这些rapalog的一个子集，并检查了它们的mtorc1和mtorc2抑制作用的剂量响应性，以鉴定抑制mtorc1并显示出对mtorc2的最小抑制作用的化合物。

3、在某些方面，本公开提供了一种雷帕霉素类似物，其中所述雷帕霉素类似物相对于雷帕霉素可以在c16和c40位置之一或两者处被修饰。所述雷帕霉素衍生物对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pic50可以是9.0或更高，并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pic50可以是6.0或更低。

4、所述雷帕霉素类似物可以由式i的结构所表示：

5、

6、或其药学上可接受的盐，其中：

7、r1可以选自羟基、和任选取代的杂芳基；

8、r2可以选自氢、任选取代的c1-c6烷氧基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；

9、r3可以选自氢和任选取代的c1-c6烷氧基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；并且

10、r4可以选自甲氧基、或任选取代的杂芳基；

11、其中r1的所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基的取代基所取代；

12、其中r4的所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基的取代基所取代；

13、r20可以选自氢和任选取代的c1-c6烷基；

14、r21可以选自任选取代的c1-c6烷基和任选取代的3至7元杂环；

15、r22可以选自任选取代的c2-c6烷基、任选取代的苄基、-si(r24)3和-p(＝o)(r24)2；

16、r23可以选自任选取代的c1-c6烷基和任选取代的3至7元杂环；

17、r24可以是任选取代的c1-c6烷基；

18、其中r20、r21、r22、r23、r24上的所述取代基在每次出现时可以独立地选自卤素、-or30、-n(r30)2、-(o-ch2-(ch2)p)n-w、-sr30、-n(r30)2、-c(o)r30、-c(o)n(r30)2、-n(r30)c(o)r30、-c(o)or30、-oc(o)r30、-s(o)r30、-s(o)2r30、-p(o)(or30)2、-op(o)(or30)2、-no2、＝o、＝s、＝n(r30)和-cn；c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-or30、-sr30、-n(r30)2、-c(o)r30、-c(o)n(r30)2、-n(r30)c(o)r30、-c(o)or30、-oc(o)r30、-s(o)r30、-s(o)2r30、-p(o)(or30)2、-op(o)(or30)2、-no2、＝o、＝s、＝n(r30)、-cn、c3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及c3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-or30、-sr30、-n(r30)2、-c(o)r30、-c(o)n(r30)2、-n(r30)c(o)r30、-c(o)or30、-oc(o)r30、-s(o)r30、-s(o)2r30、-p(o)(or30)2、-op(o)(or30)2、-no2、＝o、＝s、＝n(r30)、-cn、c1-6烷基、c1-6烷基-r30、c2-6烯基和c2-6炔基的取代基所取代；

19、每个p可以选自1或2；

20、n可以选自1-4；

21、w可以选自-oh和-ch3，

22、r30在每次出现时可以独立地选自氢、-si(c1-c6烷基)3；以及c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、-oh、-osi(c1-c6烷基)3、-cn、-no2、-nh2、＝o、＝s、c1-10烷基、-c1-10卤代烷基、-o-c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代的；

23、z可以是0、1、2、3、4或5；

24、r`和r``可以独立地选自氢、卤素、-or31和任选地被一个或多个独立地选自卤素和-or31的取代基所取代的c1-3烷基；

25、t可以是s或o；

26、r25可以选自-or31、任选取代的3至10元杂环、任选取代的c3-10碳环；

27、其中r25上的取代基在每次出现时可以独立地选自：卤素、-or31、-sr31、-n(r31)2、-c(o)r31、-c(o)n(r31)2、n(r31)c(o)r31、-c(o)or31、-oc(o)r31、-s(o)r31、-s(o)2r31、-p(o)(or31)2、-op(o)(or31)2、-no2、＝o、＝s、＝n(r31)和-cn；

28、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-or31、-sr31、-n(r31)2、-c(o)r31、-c(o)n(r31)2、-n(r31)c(o)r31、-c(o)or31、-oc(o)r31、-s(o)r31、-s(o)2r31、-p(o)(or31)2、-op(o)(or31)2、-no2、＝o、＝s、＝n(r31)、-cn、c3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及c3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-or31、-sr31、-n(r31)2、-c(o)r31、-c(o)n(r31)2、-n(r31)c(o)r31、-c(o)or31、-oc(o)r31、-s(o)r31、-s(o)2r31、-p(o)(or31)2、-op(o)(or31)2、-no2、＝o、＝s、＝n(r31)、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基的取代基所取代；并且

29、r31在每次出现时可以独立地选自氢、-si(c1-c6烷基)3；以及c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、-oh、-osi(c1-c6烷基)3、-cn、-no2、-nh2、＝o、＝s、c1-10烷基、-c1-10卤代烷基、-o-c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代。

30、本公开的化合物可以由式ii的结构所表示：

31、

32、或其药学上可接受的盐，其中：

33、r11选自和-och3；

34、r12选自氢、羟基和任选取代的c1-c6烷氧基，其中所述c1-c6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

35、r13选自氢、羟基和任选取代的c1-c6烷氧基，其中所述c1-c6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

36、r14选自-o-(ch2)0-1t和-o-ch(ch3)2；

37、t为任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

38、q1和q3独立地选自-o-、-oc(＝o)nr41-、-s-和-nr40-；

39、q2选自任选取代的c3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-or34、-(o-ch2-(ch2)p)n-w和-n(r39)2，其中c3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

40、q4选自任选取代的c3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-or42，其中c3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

41、r30、r31、r35和r36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

42、每个r32、r33、r37和r38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

43、每个r34选自氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述c1-c6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷氧基、碳环和杂环；

44、每个r39选自氢、c1-c6烷基、卤代烷基和烷氧基c1-c6烷基；

45、每个r40选自氢和任选取代的c1-c6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、碳环和杂环；并且

46、每个r41选自氢和任选取代的c1-c6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、碳环和杂环；

47、每个r42选自氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中c1-c6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷氧基、碳环和杂环；

48、每个p选自1或2；

49、n选自2-4；

50、w选自-oh和-och3

51、其中当r11为时，r14不是

52、在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pic50为9.0或更高并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pic50为6.0或更低的化合物。

53、在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pic50为9.5或更高并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pic50为5.0或更低的化合物。

54、在某些实施方案中，本公开提供了治疗疾病的方法，其包括向有需要的受试者长期施用本文所述的雷帕霉素类似物或化合物。

55、在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗疾病的方法，其中所述疾病选自慢性疾病。所述慢性疾病可以选自其中mtorc1被过度激活的疾病。所述慢性疾病可以选自疾病，其中该慢性疾病将受益于mtorc1抑制。在某些实施方案中，所述慢性疾病可以选自神经变性疾病、神经皮肤疾病、神经发育障碍、mtor病(mtoropathy)、tau蛋白病(tauopathies)、认知障碍、癫痫、自闭症谱系障碍、自身免疫性疾病、代谢疾病、癌症、自噬受损疾病、感染性疾病、心血管疾病、肌肉萎缩、炎性疾病、眼病或导致mtorc1过度活化的衰老疾病，包括老年人的免疫活性降低。所述慢性疾病可以是mtor病，例如，结节性硬化症。

56、在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗疾病的方法，其中所述化合物可以是雷帕霉素类似物。

57、援引并入

58、本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。如果通过引用而并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容存在矛盾，则本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的矛盾材料。