GalNAc衍生物、缀合物、组合物以及它们的用途的制作方法

本公开涉及药物领域，具体地，本公开涉及galnac衍生物、缀合物、组合物以及它们的用途。

背景技术：

1、以小干扰rna(small interference rna，sirna)、反义寡核苷酸(antisenseoligodeoxynucleotide，asodn)和核酸刺激基序(cpg)为代表的小分子核酸类药物在基因治疗中占据着越来越重要的地位，部分药物已经通过fda批准上市，目前更有多种核酸类药物处于临床前和临床试验。核酸类药物是指通过结合或裂解作用特异地针对致病基因或蛋白，从而抑制/促进某些的基因/蛋白表达的核酸序列，其包括一切可替换缺陷基因的人体正常基因，阻断基因表达的反义核酸或促进三链形成的单链核酸等，如sirna、dna、microrna或cpg等。

2、递送系统是小核酸药物开发中的核心关键技术之一，目前全球范围内对小核酸递送系统研究最广泛的一类递送系统是靶向缀合递送技术。开发一种新的具有较高活性药物体内递送效率、较低的毒性、较高活性的药物缀合物，在本领域中仍存在迫切需求。

技术实现思路

1、本公开旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。

2、为此，本公开提供了galnac衍生物、缀合物、组合物以及它们的用途。通过将本公开提供的galnac衍生物缀合至寡核苷酸形成本公开提供的缀合物。本公开提供的缀合物能够高度有效地靶向到肝脏，并对肝脏靶基因的表达产生有效抑制，可用于治疗和/或预防肝源性疾病，具有比对照载体更高的体内活性，更稳定持久的药效作用且预期具有优良的安全性和低动物水平毒性。

3、在本公开的第一个方面，本公开提供了如式(i)所示的galnac衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或它的前药：

4、

5、其中，a选自取代或未取代的5-7元饱和氮杂环；

6、n选自0或1，m选自0或1，且n＝m；

7、每个l1各自独立地选自取代或未取代的c1-c5亚烷基；

8、每个l2各自独立地选自取代或未取代的c2-c10亚烷基；

9、每个y各自独立地选自o、s或nh；

10、每个r3各自独立地选自h、取代或未取代的c1-c4烷基酰基或取代或未取代的c5-c7芳基酰基；

11、p和q各自独立地选自0、1、2或3；

12、r1选自h、羟基保护基团或*代表用于连接药物活性分子的连接位点，r1a为羟基或巯基；

13、r2选自h或r2b选自含有氨基官能团的固相载体，r2a选自与所述氨基官能团连接的共价连接基团。

14、在本公开的一些可选实施方案中，a可以选自取代或未取代的4-6元饱和氮杂环、5-7元饱和氮杂环、5-6元饱和氮杂环或6元饱和氮杂环。

15、在本公开的一些可选实施方案中，a选自

16、在本公开的一些具体实施方案中，a选自

17、在本公开的一些可选实施方案中，每个l1各自独立地选自取代或未取代的c1-c5直链亚烷基；例如c1-c4直链亚烷基、c1-c3直链亚烷基、c2-c5直链亚烷基、c2-c4直链亚烷基、c2-c3直链亚烷基、c3-c5直链亚烷基、c3-c4直链亚烷基或c3直链亚烷基等。

18、在本公开的一些可选实施方案中，每个l1各自独立地选自

19、在本公开的一些具体实施方案中，每个l1都选自

20、在本公开的一些可选实施方案中，每个l2各自独立地选自取代或未取代的c2-c10直链亚烷基；例如c2-c9直链亚烷基、c2-c8直链亚烷基、c2-c7直链亚烷基、c2-c6直链亚烷基、c2-c5直链亚烷基、c2-c4直链亚烷基、c3-c10直链亚烷基、c3-c9直链亚烷基、c3-c8直链亚烷基、c3-c7直链亚烷基、c3-c6直链亚烷基、c3-c5直链亚烷基、c3-c4直链亚烷基、c4-c10直链亚烷基、c4-c9直链亚烷基、c4-c8直链亚烷基、c4-c7直链亚烷基、c4-c6直链亚烷基、c4-c5直链亚烷基或c4直链亚烷基c4-c10直链亚烷基。

21、在本公开的一些可选实施方案中，每个l2各自独立地选自

22、在本公开的一些具体实施方案中，每个l2都选自

23、在本公开的一些具体实施方案中，每个y都选自o；

24、在本公开的一些可选实施方案中，每个r3各自独立地选自h、取代或未取代的c1-c4烷基酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、2-甲基丁酰、新戊酰基/特戊酰基)或取代或未取代的c5-c7芳基酰基(例如苯甲酰基)；r3中每个取代基团各自独立地选自卤素(例如f)。

25、在本公开的一些可选实施方案中，每个r3各自独立地选自h、

26、在本公开的一些可选实施方案中，每个r3各自独立地选自h或

27、在本公开的一些具体实施方案中，每个r3都选自

28、在本公开的一些具体实施方案中，每个r3都选自h。

29、在本公开的一些可选实施方案中，p和q各自独立地选自0或1；例如p＝0且q＝0、或p＝0且q＝1、或p＝1且q＝0、或p＝1且q＝1。

30、在本公开的一些具体实施方案中，p＝1且q＝1。

31、在公开中，羟基保护基团可为各种羟基保护基团，其只要可对羟基进行保护即可，具体类型不受限制。在一些可选实施方案中，羟基保护基团在碱性条件下稳定，但可以在酸性条件下脱除。在本公开的一些可选实施方案中，本公开可使用的羟基保护基包括但不限于单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、9-苯基黄嘌呤-9-基(pixyl)和9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(mox)、三苯甲基(tr基)、4-甲氧基三苯甲基(mmtr基)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(dmtr基)和4,4',4”-三甲氧基三苯基(tmtr基)。

32、在本公开的一些可选实施方案中，所述羟基保护基团选自三苯甲基(tr基)、4-甲氧基三苯甲基(mmtr基)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(dmtr基)或4,4',4”-三甲氧基三苯基(tmtr基)。

33、在本公开的一些具体实施方案中，所述羟基保护基团选自4,4'-二甲氧基三苯甲基(dmtr基)。

34、在本公开的一些可选实施方案中，所述药物活性分子选自小分子药物、抗体或寡核苷酸。

35、在本公开的一些可选实施方案中，所述寡核苷酸选自单链寡核苷酸和双链寡核苷酸。

36、在本公开的一些可选实施方案中，所述寡核苷酸选自单链寡核苷酸。

37、在本公开的一些可选实施方案中，所述药物活性分子选自aso。

38、在本公开的一些具体实施方案中，所述药物活性分子选自双链寡核苷酸。

39、在本公开的一些具体实施方案中，所述药物活性分子选自sirna。

40、在本公开的一些可选实施方案中，所述固相载体选自包含羟基和/或氨基官能团的树脂(例如聚苯乙烯polystyrene，简写ps)或含可控孔径的玻璃球(controlled poreglass，简写cpg)。

41、在本公开的一些具体实施方案中，r2a选自

42、在本公开的一些具体实施方案中，r2b选自选自树脂或可控孔径玻璃球。

43、在本公开的一些具体实施方案中，选自

44、在本公开的一些可选实施方案中，选自

45、在本公开的一些可选实施方案中，所述galnac衍生物具有如式(ii)所示的结构：

46、

47、在本公开的一些可选实施方案中，所述galnac衍生物选自以下任一化合物：

48、

49、在本公开的第二方面，本公开提供了如式(iii)所示的缀合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或它的前药：

50、

51、其中，nu代表寡核苷酸；

52、k选自1、2、3或4；

53、q的结构式选自a、n、m、l1、l2、y、p、q、r1a、*如前述所定义。

54、在本公开的一些可选实施方案中，q的结构式选自

55、

56、在本公开的一些可选实施方案中，所述寡核苷酸选自单链寡核苷酸或双链寡核苷酸。

57、在本公开的一些可选实施方案中，所述单链寡核苷酸选自反义寡核苷酸、核酸适配体、核酶、脱氧核酶、环状rna、sirna的正义链或sirna的反义链。

58、在本公开的一些可选实施方案中，所述双链寡核苷酸选自小干扰rna、双链rna、微rna、小向导rna、小激活rna或短发夹rna。

59、在本公开的一些具体实施方案中，所述寡核苷酸选自sirna。

60、在本公开的一些具体实施方案中，k选自1或2。

61、在本公开的一些具体实施方案中，k选自1。

62、在本公开的一些具体实施方案中，k选自1，所述寡核苷酸选自sirna，一个所述q缀合到所述sirna的正义链3'末端。

63、在本公开的一些具体实施方案中，k选自2，所述寡核苷酸选自sirna，两个所述q分别缀合到所述sirna的正义链3'末端和正义链5'末端。

64、在本公开的一些可选实施方案中，所述缀合物选自以下任一化合物：

65、

66、在本公开的第三方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含第二方面所述的缀合物。

67、在本公开的一些可选实施方案中，所述组合物进一步包含任选地一种或多种药学上可接受的载体。

68、在本公开的第四方面，本公开提供了如下任意项在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的用途：

69、(i)第一方面所述的化合物；和/或

70、(ii)第二方面所述的缀合物；和/或

71、(iii)第三方面所述的组合物。

72、在本公开的一些可选实施方案中，所述疾病选自由肝脏细胞中靶基因的非正常表达而引起的病理状况或疾病。示例性地，所述靶基因包括但不限于apoa、apob、apoc、angptl3、pcsk9、sod1、fvii、p53、cc3、agt、cfb、usp20、asgr1、fto、inhbe、hbv和hcv中的至少之一。

73、在本公开的一些具体实施方案中，所述靶基因选自sod1、angptl3或cc3。

74、在本公开的第五方面，本公开提供了一种降低靶基因的表达或活性的方法，所述方法包含如下任意项与肝脏细胞进行接触：

75、(i)第二方面所述的缀合物；和/或

76、(ii)第三方面所述的组合物。

77、在本公开的一些可选实施方案中，所述靶基因包括但不限于apoa、apob、apoc、angptl3、pcsk9、sod1、fvii、p53、cc3、agt、cfb、usp20、asgr1、fto、inhbe、hbv和hcv中的至少之一。

78、在本公开的一些具体实施方案中，所述靶基因选自sod1、angptl3或cc3。

79、本公开的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本公开的实践了解到。