4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸的制备方法与流程

本发明属于医药，涉及一种4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)-喹啉乙酸(wj-38)的制备方法。

背景技术：

1、糖尿病是一种由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢疾病。糖尿病患者长期高血糖状态可导致多种并发症，如糖尿病心血管病变、糖尿病性白内障、周围神经病变、肾脏病、视网膜病、动脉粥样硬化等。其中，糖尿病心血管病变、糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等，是目前已知的糖尿病最为严重的并发症，是糖尿病致死致残的主要原因。美国糖尿病协会(american diabetes association,ada)统计数据显示，3年以上的糖尿病患者出现并发症的几率在46％以上；5年以上的糖尿病患者出现并发症的几率在61％以上；10年以上的糖尿病患者出现并发症的几率高达98％。其中糖尿病心血管病变和糖尿病肾病是导致75％以上糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病视网膜病变是造成全球成人不可逆性眼盲的主要原因，因此，预防与治疗糖尿病并发症已成为至关重要的社会问题。

2、目前，有研究显示醛糖还原酶抑制剂可以有效改善糖尿病患者多元醇代谢通路异常，从而达到预防和治疗糖尿病并发症的目的。

3、中国专利cn101058558a中指出具有如下结构式i的4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)-喹啉乙酸能够作为醛糖还原酶抑制剂使用。

4、

5、在中国专利cn101058558a中公开了一种4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)-喹啉乙酸，并给出了一种合成方法。该合成方法包括：以4-甲氧基苯胺和丙烯酸乙酯为原料合成3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸中间体；以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸中间体为原料，以多聚磷酸(ppa)为缩合剂合成6-甲氧基-2,3-二氢-4(1h)喹啉酮中间体；以6-甲氧基-2,3-二氢-4(1h)喹啉酮中间体为原料，加入溴乙酸乙酯n-烃化反应生成6-甲氧基-4-羰基-2,3-二氢-1(4h)-喹啉乙酸乙酯中间体；以6-甲氧基-4-羰基-2,3-二氢-1(4h)-喹啉乙酸乙酯中间体为原料水解后添加2,3-二氯苯甲醛缩合反应合成4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸。

6、上述合成方法的反应式如下所示∶

7、

8、上述合成方法中，在合成中间体“6-甲氧基-2,3-二氢-4(1h)喹啉酮”时使用多聚磷酸(ppa)做缩合剂，并且多聚磷酸的使用倍量约为反应物“3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸”用量的20倍，这样就导致在后处理时需要用大量的碱水除去多聚磷酸才能使生成的产物解离出来，且反应时需要高温，该方法在实验室小规模制备6-甲氧基-2,3-二氢-4(1h)喹啉酮时尚且可以，但是在工业中进行大量生产时，虽然收率较高，但因产生的大量工业废水会导致对环境造成巨大污染，限制了工业化生产。

9、在合成6-甲氧基-4-羰基-2,3-二氢-1(4h)-喹啉乙酸乙酯中间体时，需要3～4倍当量的溴乙酸乙酯，成本较高，危险性大，且反应不完全，反应时间长，所得中间体为油状物，后处理需要萃取，萃取过程中操作繁琐，且容易损失收率，限制了工业化生产。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高纯度、高收率的4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸的合成方法，具体反应式如下：

2、

3、x为溴或氯。

4、具体的，本发明的技术方案为：

5、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸的合成方法，包括以下步骤：

6、1)、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉的合成：

7、6-甲氧基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮(ii)与2,3-二氯苯甲醛(iii)在有机溶剂中，在无机碱条件下缩合反应制得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉(iv)。

8、2)、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸乙酯的合成：

9、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉(iv)再与2-卤素乙酸乙酯(v)在无机碱和/或有机碱条件下反应得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸乙酯(vi)。

10、3)、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸的合成：

11、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸乙酯(vi)在无机碱条件下水解，在无机酸和/或有机酸条件下酸化制得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸(wj-38)。

12、在上述步骤1)中，所述有机溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃中的一种或者多种，优选甲醇。

13、在上述步骤1)中，所述无机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠的一种或者多种，优选甲醇钠。

14、在上述步骤1)中，6-甲氧基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮(ii)与2,3-二氯苯甲醛(iii)的摩尔比为：1:1.0～1.8，优选为1：1.1～1.3。

15、在上述步骤2)中，所述无机碱为无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选无水碳酸钾；有机碱为三乙胺。

16、在上述步骤2)中，反应溶剂为：乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选n,n-二甲基甲酰胺。

17、在上述步骤2)中，所述2-卤素乙酸乙酯中卤素为溴或者氯，优选2-溴乙酸乙酯。

18、在上述步骤2)中，所述4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉(iv)与2-卤素乙酸乙酯(v)的摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.1～2。

19、在上述步骤3)中，水解所用有机溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃中的一种或者多种，优选甲醇。

20、在上述步骤3)中，所述的无机碱为氢氧化钾，氢氧化钾浓度为5～50％，优选10～30％浓度。

21、在上述步骤3)中，水解反应温度为10～100℃，优选25～50℃。

22、在上述步骤3)中，酸化所述有机溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃中的一种或者多种，优选甲醇或乙醇中的一种或者多种。

23、在上述步骤3)中，酸化所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸为甲酸、乙酸中的一种或多种。

24、在上述步骤3)中，酸化反应温度25～100℃，优选25～40℃。

25、根据本发明的制备方法制得的4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸及其中间体的产品质量高，溴乙酸乙酯使用量少，中间体无需萃取，操作简单易行，收率高，成本低，环境友好，适于产业化生产。