合成肽及其组合物和用途的制作方法

本发明涉及医药和化妆品，特别是一种能够抑制瞬时受体电位香草酸1(transientreceptor potentialvanilloid 1,trpvl)活性的肽以及含有这些肽的美容组合物或药用组合物，以及它们用于治疗或护理通过抑制trpvl活性得以改善或预防的病况、障碍和/或疾病的用途。

背景技术：

1、人体皮肤内含有丰富的感觉神经纤维，这些神经纤维让中枢神经系统可以随时察觉到皮肤的状况，并对各种化学刺激、冷热状况、生理刺激等作出反应。然而，敏感性皮肤由于皮肤的天然屏障遭受破坏、自我防御能力下降，使外界刺激物容易渗入，使皮肤感觉神经信号传入增强、耐受阈值降低，对外界微弱刺激反应过度，激活皮肤的免疫反应，导致血管扩张、炎症细胞浸润，皮肤会出现红肿、毛细血管扩张，感觉有紧绷感、灼热、瘙痒等各类肌肤不适症状。

2、瞬时受体电位(transientreceptorpotential,trp)通道是一类广泛分布于外周和中枢神经系统的阳离子通道蛋白。它具有6次跨膜的α螺旋结构域，其中由第五和第六跨膜结构域共同构成通道l区；此外，trp的n端和c端结构域均位于胞内，在n端含有多个与锚蛋白结合的部位，称为锚蛋白重复区域(ard)。哺乳动物的trp离子通道超家族可分为七个亚族，包括trpa、trpc、trpm、trpml、trpn、trpp和trpv。其中，trpv亚家族是一类在人体中分布广泛的四聚体通道蛋白，在细胞功能以及信号通路传递中扮演重要角色。trpv亚家族至少有6个亚型已被发现，即trpv1-6，其中trpv1-4为热敏感离子通道，而trpv5、trpv6为对ca2+具有高选择性的离子通道。

3、trpv1是trpv亚家族中第一个被发现及克隆的通道蛋白，广泛分布于神经元、免疫细胞、脏器上皮细胞及角质形成细胞中，参与神经源性炎症的发生及维持过程，主要表达于后根节和三叉神经节的小型神经元中，通过介导轴突内ca2+浓度升高促进轴突内致密核心囊泡胞吐，释放出降钙素基因相关肽(calcitonin generelatedpeptide,cgrp)、p物质(substancep,sp)等炎症因子，诱导皮肤角质形成细胞分泌il-1、il-8和神经生长因子(nerve growthfactor,ngf)等细胞因子及no等。

4、trpv1在皮肤中广泛表达，也是研究最为广泛、最受关注的一种非选择性配体门控阳离子通道受体，可被多种外源性因素如辣椒素、酸度(ph<5.9)、温度(>43℃)、光照和污染物等所激活，它对热刺激的阈值可以因降低ph值、炎症及致痛物质(缓激肽、atp和神经生长因子等)的存在而降低；亦可被内源性脂质、内源性炎症介质所激活，炎症介质可以与神经元上各自的受体结合，通过各自胞内信号通路作用于trpv1，引起中枢或外周神经敏化，最终导致皮肤紧绷、发痒甚至灼烧感。因此，抑制或降低trpv1的活性可以阻断各种刺激介导的反应，从而提高肌肤的耐受阈值，例如反式4-叔丁基环己醇抑制辣椒素诱导的trpv1活化，用于舒缓敏感肌。此外，研究发现trpv1可以调节热和紫外线诱导的人角质形成细胞中的mmp-1表达，在紫外线诱导的光老化过程中起着重要作用。因此通过抑制trpvl的活性，降低紫外线诱导的mmp和促炎细胞因子的表达，可以减少皮肤褶皱厚度和细胞内ca2+内流，改善紫外线诱导的皮肤炎症和光老化。

5、目前，通过对trpv1的研究，已发现了多种结构的trpv1抑制剂或拮抗剂，例如不饱和脂肪酸、查尔酮类、萜烯类、呋喃香豆素类、苯并咪唑类、二芳基脲类和多肽等。但是，仍然有必要将trpv 1作为皮肤舒缓和修护的研究靶点，进行基于受体的trpvl抑制剂设计和筛选，从而开发可替代现有技术中已知化合物的新型多肽，以用于治疗或护理通过抑制trpvl活性得以改善或预防的那些病况、障碍和/或疾病。

技术实现思路

1、本发明的发明人研究发现，精氨酸残基对于trpvl活性的抑制或拮抗作用具有重要影响，结合trpvl序列分析，得到一种能够抑制trpv1活性的肽。这些肽以及含有这些肽的美容组合物或药用组合物，可用于治疗或护理通过抑制trpvl活性而得以改善或预防的那些病况、障碍和/或疾病。

2、鉴于此，本发明提供一种式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，

3、r1-vk-wm-aa1-arg-aa2-aa3-aa4-aa5-xn-yp-zq-r2(i)

4、式(i)中，

5、aa1选自：-arg-或-gln-；

6、aa2选自：-pro-、-ala-或-ile-；

7、aa3选自：-ser-、-ile-或-arg-；

8、aa4选自：-met-、-leu-、-thr-、-pro-或键；

9、aa5选自：-lys-、-ile-或键；

10、v、w、x、y和z为氨基酸并且它们本身独立地选择；

11、k、m、n、p和q本身独立地选择并且具有0或1的值；

12、k+m+n+p+q小于或等于3；

13、r1选自：h、ch3ch(oh)co-、或r3-co-，其中r3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；

14、r2选自：-nr4r5或-or4，其中各个r4和r5彼此独立地选自：h、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；

15、所述烷基是指具有1-24个碳原子(可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子)的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；

16、所述烯基是指具有2-24个碳原子(可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子)的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；

17、可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自c1-c4烷基；羟基；c1-c4烷氧基；氨基；c1-c4氨基烷基；c1-c4羰氧基；c1-c4氧基羰基；卤素(如氟、氯、溴、以及碘)；氰基；硝基；叠氮化物；c1-c4烷基磺酰基；硫醇；c1-c4烷硫基；c6-c30芳氧基如苯氧基；-nrb(c＝nrb)nrbrc，其中rb和rc是独立地选自：h、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c10环烷基、c6-c18芳基、c7-c17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。

18、可选地，r1选自：h、ch3ch(oh)co-、咖啡酰基(ca-)、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；r4、r5彼此独立地选自：h、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；

19、可选地，r1选自h、ch3ch(oh)co-、咖啡酰基(ca-)、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；r4是h并且r5选自：h、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；

20、可选地，r1是h、咖啡酰基(ca-)或乙酰基；r2是-oh或-nh2。

21、可选地，k和m为0，n+p+q小于或等于3。

22、可选地，n、p和q为0，k+m小于或等于2。

23、可选地，k、m、n、p和q为0。

24、可选地，式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，选自下列肽(1)-(54)：

25、(1)h-arg-arg-pro-ser-met-oh；

26、(2)h-arg-arg-pro-ser-met-nh2；

27、(3)ca-arg-arg-pro-ser-met-oh；

28、(4)ca-arg-arg-pro-ser-met-nh2；

29、(5)ac-arg-arg-pro-ser-met-oh；

30、(6)ac-arg-arg-pro-ser-met-nh2；

31、(7)h-arg-arg-ile-arg-pro-lys-oh；

32、(8)h-arg-arg-ile-arg-pro-lys-nh2；

33、(9)ca-arg-arg-ile-arg-pro-lys-oh；

34、(10)ca-arg-arg-ile-arg-pro-lys-nh2；

35、(11)ac-arg-arg-ile-arg-pro-lys-oh；

36、(12)ac-arg-arg-ile-arg-pro-lys-nh2；

37、(13)h-arg-arg-ala-ile-thr-ile-oh；

38、(14)h-arg-arg-ala-ile-thr-ile-nh2；

39、(15)ca-arg-arg-ala-ile-thr-ile-oh；

40、(16)ca-arg-arg-ala-ile-thr-ile-nh2；

41、(17)ac-arg-arg-ala-ile-thr-ile-oh；

42、(18)ac-arg-arg-ala-ile-thr-ile-nh2；

43、(19)h-phe-leu-arg-arg-ile-arg-oh；

44、(20)h-phe-leu-arg-arg-ile-arg-nh2；

45、(21)ca-phe-leu-arg-arg-ile-arg-oh；

46、(22)ca-phe-leu-arg-arg-ile-arg-nh2；

47、(23)ac-phe-leu-arg-arg-ile-arg-oh；

48、(24)ac-phe-leu-arg-arg-ile-arg-nh2；

49、(25)h-pro-arg-arg-ile-arg-ile-oh；

50、(26)h-pro-arg-arg-ile-arg-ile-nh2；

51、(27)ca-pro-arg-arg-ile-arg-ile-oh；

52、(28)ca-pro-arg-arg-ile-arg-ile-nh2；

53、(29)ac-pro-arg-arg-ile-arg-ile-oh；

54、(30)ac-pro-arg-arg-ile-arg-ile-nh2；

55、(31)h-gln-arg-pro-ser-met-lys-leu-oh；

56、(32)h-gln-arg-pro-ser-met-lys-leu-nh2；

57、(33)ca-gln-arg-pro-ser-met-lys-leu-oh；

58、(34)ca-gln-arg-pro-ser-met-lys-leu-nh2；

59、(35)ac-gln-arg-pro-ser-met-lys-leu-oh；

60、(36)ac-gln-arg-pro-ser-met-lys-leu-nh2；

61、(37)h-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-oh；

62、(38)h-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-nh2；

63、(39)ca-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-oh；

64、(40)ca-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-nh2；

65、(41)ac-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-oh；

66、(42)ac-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-nh2；

67、(43)h-gln-arg-pro-ser-leu-lys-thr-leu-oh；

68、(44)h-gln-arg-pro-ser-leu-lys-thr-leu-nh2；

69、(45)ca-gln-arg-pro-ser-leu-lys-thr-leu-oh；

70、(46)ca-gln-arg-pro-ser-leu-lys-thr-leu-nh2；

71、(47)ac-gln-arg-pro-ser-leu-lys-thr-leu-oh；

72、(48)ac-gln-arg-pro-ser-leu-lys-thr-leu-nh2；

73、(49)h-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-oh；

74、(50)h-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-nh2；

75、(51)ca-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-oh；

76、(52)ca-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-nh2；

77、(53)ac-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-oh；

78、(54)ac-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-nh2。

79、可选地，式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，选自下列肽(3)、肽(8)、肽(12)、肽(14)、肽(18)、肽(20)、肽(39)、肽(41)、肽(45)、肽(50)和肽(54)，具体地，

80、(3)ca-arg-arg-pro-ser-met-oh；

81、(8)h-arg-arg-ile-arg-pro-lys-nh2；

82、(12)ac-arg-arg-ile-arg-pro-lys-nh2；

83、(14)h-arg-arg-ala-ile-thr-ile-nh2；

84、(18)ac-arg-arg-ala-ile-thr-ile-nh2；

85、(20)h-phe-leu-arg-arg-ile-arg-nh2；

86、(39)ca-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-oh；

87、(41)ac-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-oh；

88、(45)ca-gln-arg-pro-ser-leu-lys-thr-leu-oh；

89、(50)h-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-nh2；

90、(54)ac-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-nh2。

91、可选地，式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，选自下列肽(12)、肽(18)、肽(41)和肽(54)，具体地，

92、(12)ac-arg-arg-ile-arg-pro-lys-nh2；

93、(18)ac-arg-arg-ala-ile-thr-ile-nh2；

94、(41)ac-gln-arg-pro-ser-met-lys-ser-leu-oh；

95、(54)ac-arg-arg-ala-ile-thr-ile-leu-asp-thr-nh2。

96、本发明的式(i)所示的肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，其所包含的这些氨基酸可以具有l-、d-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的式(i)所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。

97、例如，当本发明所述-arg-时，应理解-arg-选自-l-arg-、-d-arg-、或两者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。在本文件中描述的制备方法使本领域的普通技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明的肽的每种立体异构体。

98、本发明还包括式(i)所示的肽的所有合适的同位素变体。本发明的这些肽的同位素变体此处理解为是指这样的化合物：其中在本发明的肽内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本发明的肽中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧或硫的那些，例如2h(氘)、3h(氚)、13c、14c、15n、17o、18o、33s、34s、35s或36s。本发明的肽的特定的同位素变体(特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些)可能有利于，例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，尤其是用3h或14c同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更强的代谢稳定性，同位素(例如氘)的掺入可以产生特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，在某些情况下，本发明的肽的这种改性还可构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物，可制备本发明的肽的同位素变体。

99、此外，本发明还包括本发明的肽的前药。术语“前药”在本文中意指这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间，其反应(例如代谢或水解)生成本发明的肽。

100、术语“美容上可接受的盐或药学上可接受的盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，包括式(i)所示的肽的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；包括式(i)所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；包括式(i)所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸(pamoate)或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。

101、本发明式(i)所示的肽、或其立体异构体或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法，还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。

102、例如，一种获得式(i)所示的肽的方法包括以下步骤：

103、-将具有受保护的n-末端和自由的c-末端的氨基酸与具有自由的n-末端和受保护的或与固体载体结合的c-末端的氨基酸偶联；

104、-消除保护n-末端的基团；

105、-重复该偶联顺序和消除保护n-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；

106、-消除保护c-末端的基团或从该固体载体裂解。

107、优选地，c-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行，包括将具有受保护的n-末端和自由的c-末端的氨基酸与具有自由的n-末端和与一种聚合物载体结合的c-末端的氨基酸偶联；消除保护n-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。

108、在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基团保持充分地保护，并且可以与从该聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。

109、可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略(convergent strategy)来进行。

110、使用本领域已知的标准条件和方法对n-末端和c-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式(i)的肽进行n-末端和c-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行n-末端和c-末端的任选的修饰。

111、本发明的另一方面，提供一种美容或药用组合物，包括有效量的上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂。

112、可选地，所述佐剂选自：抑制trpv1活性的其他试剂、镇痛剂、抑制par-2活性的剂、胶原合成刺激剂、调节pgc-1α合成的剂、调节pparγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、no-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激camp合成的剂、刺激hsp70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、dna修复剂、dna防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗a和/或b紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。

113、可选地，所述美容或药用组合物的制剂选自：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜、胶冻或明胶；

114、可选地，所述胶囊剂包括：软胶囊剂、硬胶囊剂，可选为明胶胶囊剂；所述片剂包括：糖衣片剂。

115、本发明的肽根据它们的序列的性质或n-末端和/或c-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于美容上或药学上可接受的常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。

116、待施用的美容上或药学上有效量的本发明的肽以及它们的剂量将依赖于许多因素，包括年龄、患者的状态、病症或疾病的严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽的具体性质。

117、“美容上或药学上有效量”意指无毒性的但足以提供希望的效果的本发明的一种或多种肽的量。在本发明的美容组合物或药用组合物中以获得希望的效果的美容上或药学上有效的浓度使用本发明的肽；在一个优选形式中，相对于组合物的总重量，在0.00000001％(按重量计)和20％(按重量计)之间，优选在0.000001％(按重量计)和15％(按重量计)之间、更优选在0.0001％(按重量计)和10％(按重量计)之间，并且甚至更优选在0.0001％(按重量计)和5％(按重量计)之间。

118、本发明的另一方面，提供一种美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，以便实现有效成分的更好渗透和/或改进它的药物代谢动力学和药效动力学特性，其包含有效量的上述式(i)所示的肽，或其立体异构体、或立体异构体的混合物，或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，或上述的美容或药用组合物。

119、术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。

120、术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。

121、递送系统或缓释系统的实例是脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。优选的递送系统或缓释系统是脂质体和微米乳液，更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微米乳液。

122、缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备，并且可以例如通过以下方式来给予：通过局部或经皮给药，包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、以及微电子贴剂；或通过全身给药例如并且不局限于，口服或胃肠外途径，包括鼻、直肠、皮下植入或注射、或直接植入或注射至特定身体部位中，并且优选地应该释放相对恒定量的本发明的这些肽。在该缓释系统中包含的肽的量将取决于例如该组合物将被给予的部位、本发明的肽的释放动力学和持续时间、以及有待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质。

123、本发明的另一方面，提供一种上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于抑制trpv1活性的美容组合物或药物组合物中的用途。

124、本发明的另一方面，提供一种上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗或预防疼痛的美容组合物或药物组合物中的用途；

125、可选地，所述疼痛包括，但不限于急性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、炎性痛、内脏痛、腹痛、消化系统痛、呼吸系统痛、泌尿生殖系统痛、内分泌系统痛、心脏痛、胰痛、肝痛、因胆石引起的疼痛、胆汁淤积、肠痛、胃痛、因十二指肠溃疡引起的疼痛、因食道炎引起的疼痛、因胃食管返流疾病引起的疼痛、脾痛、血管中的疼痛、豆状核后综合征痛、肠易激综合征、与克罗恩病相关的疼痛、与溃疡性结肠炎、憩室炎、胃肠道粘膜炎相关的疼痛、头痛、紧张性头痛、与窦炎相关的头痛、偏头痛、眼痛、干眼综合征、手术后疼痛、由外科切口引起的手术后疼痛，由骨中植入物插入引起的手术后疼痛，由骨置换引起的手术后疼痛、因感染引起的手术后疼痛、由截肢引起的手术后疼痛、由骨折引起的疼痛、由癌症引起的疼痛、由骨癌引起的疼痛、与良性骨肿瘤相关的疼痛、与骨样骨瘤相关的疼痛、与成骨细胞瘤相关的疼痛、由癌症治疗引起的疼痛、由化学疗法引起的疼痛、由呕叶引起的疼痛、由化学治疗导致的呕吐引起的疼痛、肌肉骨骼痛、痉挛肌肉疼痛、纤维肌痛、复杂区域疼痛综合征、精神性疼痛、神经痛、由脱髓鞘疾病引起的疼痛、与颈肌张力障碍相关的颈痛、背痛、腰部疼痛、坐骨神经痛、神经原性感染、神经炎、皮肤灼痛、接触敏感性、寒冷敏感性、热敏感性、皮肤刺激、毛发去除后皮肤刺激、剃毛后皮肤刺激、银屑病、敏感性皮肤、皮炎、特异性皮炎、接触性皮炎、尿布皮炎、皮脂溢皮炎、湿疹、扁平苔癣、烧伤、晒斑、关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、葡萄膜炎，由神经损伤引起的疼痛、神经痛、疱疹后神经痛、神经病、周围神经病、幻痛、异常性疼痛、痛觉过敏、冷痛觉过敏、由腕管综合征引起的疼痛、灼痛、grierson-gopalan综合征、口灼伤综合征、感觉错乱、fabry病、面部疼痛、三叉神经痛、由糖尿病引起的神经性疼痛、由aids引起的神经性疼痛、口面疼痛、牙痛、由拔牙引起的疼痛、由智齿拔除引起的疼痛、牙齿对冷的敏感性、牙齿对热的敏感性、口腔粘膜炎、颞下颌关节痛、由痛风引起的关节痛、与纹身或纹身去除过程相关的疼痛、拇滑囊肿痛、睾丸痛、肌盘膜痛、膀胱痛、泌尿道痛、膀胱炎、由肾脏结石引起的疼痛、肾绞痛、外阴痛、阴道痛、产后痛、月经疼痛、阴囊痛、会阴痛、骨盆痛或过敏症、皮肤痛或手术后刺激、利用强脉冲光疗法治疗后刺激、利用单色脉冲光治疗进行治疗后的刺激、利用化学剥脱剂治疗后的刺激或对攻击性外部试剂过度暴露后的刺激以及由长期酒精滥用引起的疼痛。

126、本发明的另一方面，提供一种上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗或预防瘙痒的美容组合物或药物组合物中的用途；

127、可选地，瘙痒选自与病况、疾病和/或障碍相关的瘙痒，所述疾病包括，但不限于皮炎、特异性皮炎、接触性皮炎、尿布皮炎、疱疹样皮炎、光照性皮肤病、光敏感性、与怀孕相关的皮肤病、与绝经相关的皮肤病、湿疹、敏感性皮肤、银屑病、水痘、疱疹、带状疱疹、netherton综合征、脱皮综合征、扁平苔癣、粉刺、头皮屑、皮脂溢、皮脂溢皮炎、脱发、运动员足、念珠菌病、痔疮、阴道瘙痒、肛门瘙痒症、肛生殖道瘙痒症、晒斑、荨麻疹、瘙痒性耳炎、老年皮肤瘙痒症、水源性瘙痒症、结节性痒疹、prurigo planus、玫瑰糠疹、干燥病和干性皮肤、或与透析、hiv感染、恶性肿瘤、何杰金氏病、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、实体瘤、腺癌、肺癌、肝病、黄疸、胆汁淤积、肝功能衰竭、肝硬化、红细胞增多症、高嗜酸细胞增多综合征、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征、缺铁引起的贫血、系统性红斑狼疮、内分泌疾病、甲状腺疾病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾病、肾功能衰竭、尿毒症、寄生虫病、疥疮、虱、蛔虫、过敏反应、对药物的过敏、食物过敏、对化学制品的过敏、对有毒植物的暴露、对虫咬的暴露、化学疗法、压力和焦虑等相关的瘙痒。

128、本发明的另一方面，提供一种上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗或预防炎症的美容组合物或药物组合物中的用途；

129、可选地，所述炎症包括，但不限于神经原性炎症、关节炎症、腱炎症、肌肉炎症、败血病、血管炎症、呼吸系统炎症、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、变应性鼻炎、哮喘、耳炎、肠炎、克罗恩病、胰腺炎、肝炎、与慢性炎症相关的病况、急性炎症、肾炎、系统性红斑狼疮、关节炎、类风湿关节炎、成人和青少年类风湿关节炎、斯蒂尔病、牛皮癣关节炎、骨关节炎、由痛风引起的关节炎、类风湿性脊柱炎、肾小球肾炎、神经炎、神经组织炎症、多发性硬化、免疫系统障碍、动脉粥样硬化、心肌炎、心包炎、脉管炎、炎症性皮肤病况、银屑病、敏感性皮肤、皮炎、特异性皮炎、接触性皮炎、尿布皮炎、皮脂溢皮炎、湿疹、过度增生性皮肤病、烧伤、晒斑、阴道黏液的炎症、外阴痛、阴道炎、口腔粘膜炎症、牙龈炎、牙周炎、炎症性眼病、葡萄膜炎、眼和春季结膜炎、肉瘤样病、溃疡病、荨麻疹、大疱性类天疱疮、纤硬皮病化、纤维化、血管性水肿、过敏反应、脱发、肝硬化、再狭窄、风湿性多肌痛、血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎和reiter’s综合征、皮肌炎、包涵体肌炎、多肌炎和淋巴管平滑肌增多。

130、本发明的另一方面，提供一种上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗、预防或修复红肿的美容组合物或药物组合物中的用途。

131、本发明的另一方面，提供一种上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于皮肤抗敏舒缓的美容组合物或药物组合物中的用途，其中，所述皮肤抗敏舒缓包括修复皮肤屏障、降低皮肤对刺激物的神经性反应、增强皮肤耐受能力。

132、本发明的另一方面，提供一种上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备抗敏剂中的用途。

133、本发明的另一方面，提供一种上述式(i)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或上述美容或药用组合物、或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗、预防或修复皮肤老化或光老化的美容组合物或药物组合物中的用途。

134、为了便于理解本发明，对在本发明所使用的一些术语和表述的含义说明如下：

135、在本发明中，术语“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，如角质形成细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明中，术语“皮肤”包括头皮。

136、术语“治疗”，指的是给予根据本发明的肽以减轻或消除一种疾病或病症、或减少或消除与这种疾病或病症相关的一种或多种症状。术语“治疗”还涵盖了减轻或消除该疾病或病症的生理后果的能力。

137、术语“护理”包括疾病和/或病症的预防。

138、术语“预防”，指的是本发明的肽在一种疾病或病症出现前防止、延迟、或阻碍其出现或发展的能力。

139、术语“修复”，指的是本发明的肽在一种疾病或病症出现后改善、缓解或恢复其原状的能力。

140、术语“老化”指的是皮肤随着年龄的增长经历的变化(自然老化)，或通过暴露于阳光(光老化)或暴露于环境污染物，如化学污垢或污染物、烟草烟雾等而经历的变化，并且包括所有外在可见的和/或通过触摸可感知的变化，例如并且不局限于：皮肤上的不连续性的发展(如皱纹、细纹、表情纹、拉伸纹、条纹、沟纹、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、水分损失、弹性损失、紧致性损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失)、皮肤下垂(如脸颊下垂、眼睛下方出现眼袋、或出现双下巴等)、皮肤颜色的变化(如瘢痕、变红、眼袋、或出现色素过度沉着区域如老年斑或雀斑等)、异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化症、脱发、橘皮样皮肤、胶原结构损失，以及角质层、真皮、表皮、血管系统(例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张症)或靠近皮肤的那些组织的其他组织学变化。

141、术语“光老化”指的是由于皮肤长期暴露于紫外线辐射而导致的皮肤过早老化，它呈现出与自然老化相同的生理特征，例如并且不局限于：松弛、下垂、颜色改变或色素沉着不规则、异常和/或过度角质化。

142、在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循iupac-iub生化命名委员会(iupac-iubcommission of biochemical nomenclature)在欧洲生物化学杂志(eur.j.biochem.1984,138:9-37)中所指定的规则。

143、因此，例如，lys表示nh2-ch(ch2ch2ch2ch2nh2)-cooh，lys-表示nh2-ch(ch2ch2ch2ch2nh2)-co-，-lys表示-nh-ch(ch2ch2ch2ch2nh2)-cooh，并且-lys-表示-nh-ch(ch2ch2ch2ch2nh2)-co-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸(在此用常规非离子化形式来表示)1-羧基中的oh，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的h；两种修饰可以应用于同一个符号(见表1)。

144、表1氨基酸残基的结构以及它们的单字母和三字母缩写符号

145、

146、

147、缩写“ac-”在本发明中用来表示乙酰基(ch3-co-)；缩写“ca-”在本发明中用来表示咖啡酰基；ser：丝氨酸；arg：精氨酸；ala：丙氨酸；lys：赖氨酸；leu：亮氨酸；gln：谷氨酰胺；met：甲硫氨酸；pro：脯氨酸；ile：异亮氨酸；thr：苏氨酸；asp：天冬氨酸；phe：苯丙氨酸。

148、本发明具有以下优点和效果：

149、1、本发明的肽通过人工设计得到，合成方便，且对人体安全无刺激。

150、2、本发明的肽能够抑制trpv1的活性，可以在化妆品或医药领域用于治疗或预防疼痛、瘙痒、炎症，改善红肿症状，或用于治疗、预防或修复皮肤老化或光老化。

151、3、本发明的肽能够降低皮肤对刺激物的神经性反应，增强皮肤耐受能力，修复皮肤屏障，发挥抗敏舒缓作用，亦可用于制备抗敏剂。