一种尼可地尔中间体的精制方法与流程

本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种尼可地尔中间体的精制方法。

背景技术：

1、尼可地尔作为首个钾离子通道开放药物，具有类硝酸酯与钾离子通道开放双重作用，既能减轻症状又能改善预后，显著降低心绞痛患者心血管事件发生率，填补了心绞痛治疗双重作用的市场空白，是理想的心绞痛治疗药物。在目前制备尼可地尔的工艺过程中，最关键的一个中间体如下所示：

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3、该关键中间体的中文名称为n-(2-羟基乙基)烟酰胺，分子式为c8h10n2o2，分子量为166.18。

4、该关键中间体的主流合成工艺，一般采用烟酸乙酯为起始原料，加入乙醇胺，直接加热回流反应，并经过后处理后制得，其反应方程式如下所示：

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6、上述方法由于未加溶剂，而且反应温度较高，反应体系中会有较多杂质，常规处理方法较为繁琐，而且除去这些杂质较为困难，经过相关文献的研究，现有技术中，合成该关键中间体类似物的方法主要有以下几种：

7、美国专利us20120277444中公开了一种由酯合成羟烷基酰胺的方法，涉及了该关键中间体的制备过程，在无水溶液中在非均相催化剂的存在下，使酯与乙醇胺反应，以形成羟烷基酰胺，但其是通过过滤和蒸馏除去溶剂的方法获得产物，也未提及该关键中间体的精制过程。

8、中国发明专利cn107915653a公开了一种在无水无氧、氩气保护状态下以含有碱金属钠的烷氧基稀土金属簇合物作为催化剂，催化酯和胺进行反应制备酰胺，反应结束后的分离纯化方法为柱层析和/或薄层色谱，该后处理方法仅适用于实验室研究，无法应用于原料药的工业化生产。

9、中国专利申请cn102964195a公开了一种制备二级和三级取代酰胺的方法，在空气或者惰性气体条件下利用碱催化剂催化腈类与胺类的反应，反应温度为100～200℃，反应时间为24～72小时，采用柱层析或柱色谱分离等方法获得产品。

10、n-(2-羟基乙基)烟酰胺为尼可地尔原料药生产过程中的重要中间体，其产品质量和精制过程对尼可地尔原料药生产有着非常重要的影响，如果该中间体含量偏低会导致后续制备的尼可地尔原料药质量不合格，上述报道中的处理方法仅适用于实验室小试研究，无法适用于原料药的大生产工艺。

11、现有工艺中，将制备的中间体反应液体系先在高于100℃的条件下高温减压蒸馏，之后，再通过降温析晶等过程获得该中间体产品，但高温蒸馏在工业生产中对设备和安全性要求较高；或采用多次重结晶和淋洗过程才能获得合格的中间体，操作过程仍较为繁琐而且产品收率也偏低。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种尼可地尔中间体的精制方法，反应液经一次结晶，得到尼可地尔的关键中间体，其纯度即可达到98％以上，反应收率93％以上，操作简单，又避免了高温蒸馏过程，收率高，生产成本低廉，工艺稳定，适合工业化生产。

2、为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种尼可地尔中间体的精制方法，包括以下步骤：

4、1)溶解

5、以烟酸乙酯和乙醇胺为起始原料，经过胺化反应制备n-(2-羟基乙基)烟酰胺，反应式如下所示：

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7、反应结束后，将反应体系缓慢降温至50℃～60℃，无需过滤，直接向反应液中边搅拌边加入非质子型溶剂，将反应中析出的固体搅拌溶清；其中，所述非质子型溶剂与反应体系的体积比为0.6～6:1；

8、2)冷却析晶

9、将步骤1)中溶清的反应液体系继续搅拌降温冷却，降温至40℃以下时，溶液中开始析出白色固体；之后继续搅拌并调节温度，在20～30℃保温搅拌，过滤后获得中间体n-(2-羟基乙基)烟酰胺。

10、优选地，步骤1)中的降温速度为5～10℃/30min。

11、进一步，步骤1)中，胺化反应中，起始原料烟酸乙酯和乙醇胺在无溶剂条件下进行反应。

12、优选地，所述烟酸乙酯和乙醇胺的摩尔比为1:1.1～1.5。

13、又，步骤1)中，所述非质子型溶剂选自二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、氯仿或二氯甲烷中的一种或两种以上的混合溶剂。

14、优选地，步骤1)中，所述非质子型溶剂为乙腈和二甲亚砜的混合溶剂，其中，乙腈:二甲亚砜＝1:0.5～3(v/v)。

15、又，步骤1)中，所述非质子型溶剂与烟酸乙酯的体积比为1～10:1，步骤2)中，冷却析晶的温度为-10～40℃。

16、优选地，步骤1)中，所述非质子型溶剂与烟酸乙酯的体积比为2～6:1。

17、进一步，步骤2)中，冷却析晶的温度为0～30℃。

18、优选地，步骤1)中，所述非质子型溶剂与烟酸乙酯的体积比为3～4:1，步骤2)中，冷却析晶的温度为20～25℃，在20～30℃保温搅拌2-5小时，获得的n-(2-羟基乙基)烟酰胺纯度为98％以上，反应收率93％以上。

19、本发明中，在制备n-(2-羟基乙基)烟酰胺的反应体系中，将反应液中产物直接结晶，若结晶溶剂选择不当，会导致反应液中的杂质在结晶产物中残留，导致目标产物质量不合格；本发明选择了特定种类的非质子型溶剂，并控制其与反应体系之间的用量，能够使n-(2-羟基乙基)烟酰胺在析出的同时，避免夹带乙醇胺，降低乙醇胺进一步反应产生副产物及杂质的可能性；还能去除反应液中的副产物，进一步降低所析出n-(2-羟基乙基)烟酰胺中的杂质，如n-(2-羟基乙基)烟酰胺的氮氧化物、残留的烟酸等杂质的含量；并且，结晶溶剂对结晶收率也有明显影响，不同的溶剂会导致目标中间体收率差异较大。

20、本发明中，反应液缓慢降温后，加入结晶溶剂并严格控制其用量，先溶清析出的固体，经一次结晶即可获得高纯度产品，顺利除去n-(2-羟基乙基)烟酰胺中的氮氧化物、残留烟酸等杂质，从而使n-(2-羟基乙基)烟酰胺重量百分含量达到了98％以上，收率达到93％以上，避免因高温蒸馏、多次结晶或多重后处理方式导致的收率损失。

21、经试验发现，本发明中采用混合溶剂时，两种特定溶剂的混合体系更利于目标中间体的析晶，结晶后的杂质更少，主杂质烟酸可被完全除去，产物纯度更高，达99.9％以上，收率也明显提高，收率可达96％以上。

22、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

23、本发明中，将制备尼可地尔关键中间体的反应液缓慢降温，待反应液降至合适温度后，无需过滤，直接向其中加入特定溶剂溶清固体，并进行析晶；通过一次结晶过程便可获得高纯度的目标化合物，避免了高温析晶的操作过程，降低了因高温蒸馏对生产过程的设备、能耗和安全的方面的严苛要求。

24、本发明通过反应体系降温后直接一次析晶，避免了多次重结晶的操作，无需多次重结晶和淋洗，简化了操作工艺，在获得高纯度目标化合物的同时，节约了工序，提高了生产效率。

25、利用本发明制备尼可地尔关键中间体，收率达到93％以上，n-(2-羟基乙基)烟酰胺重量百分含量达到98％以上，采用混合溶剂作为结晶溶剂时，获得的产品中n-(2-羟基乙基)烟酰胺重量百分含量达到了99.9％以上，具有过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的优点。