小分子药物拼合光敏剂结构化合物及其制备方法和应用

本发明属于医药，具体涉及小分子药物拼合光敏剂结构化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、光动力疗法(photodynamic therapy,pdt)是一种现代的、无创的、高速发展着的疾病疗法，由于其在肿瘤治疗过程中具有治疗范围广、侵袭力小、无初始抵抗力的特点，而逐渐成为多种癌症的临床有效治疗手段。pdt有三个基本要素，分别为光敏剂(photosensitizer，ps)、特定波长的光以及溶解在组织中的氧。其中光敏剂是最重要的因素，直接决定了光动力治疗的效果。根据光敏剂类型的不同，光动力机制有两种，即i型和ii型pdt。目前，大多数光敏剂进行的是ii型机制，即被特定波长的光激发后，光敏剂的三重态能量将直接转移到氧分子，从而产生活性氧(ros)，通常是单线态氧(1o2)。pdt主要通过1o2发挥抗癌作用，并通过三种不同的方式杀伤细胞，首先ros会氧化细胞内的生物分子从而诱导细胞凋亡或坏死；ros会对与肿瘤有关的血管组织造成损害，使氧气和养分缺乏，导致肿瘤细胞死亡；pdt能够导致肿瘤细胞因子的释放，并导致急性炎症反应，从而引发免疫应答。并且光动力治疗还可与放疗、化疗、免疫疗法等癌症常规治疗手段结合，发挥更大的作用。尽管pdt有许多突出的优点，但由于一些局限性，pdt尚未被公认为临床一线癌症治疗方式。这些限制包括缺乏理想的光敏剂，产生活性氧的特异性不足，对分子氧的高度依赖，监测治疗结果的困难，以及有限的组织渗透深度等。

2、pdt本身具有时空选择性，因为单线态氧的寿命较短(约3μs)，作用扩散半径有限，治疗区域通常局限于光敏剂和光照射都存在的地方。除了这种由光。除了这种由光控的固有选择性外，科研人员还探索了各种策略来提高光敏剂对肿瘤部位的靶向，包括使用靶向部分修饰的纳米颗粒作为光敏剂的递送载体，或将光敏剂与具有靶向功能的生物大分子(抗体、肽、蛋白质、和适配体等)偶联。尽管这两种策略可以产生预期的结果，但仍然面临挑战。对于前者，纳米颗粒在尺寸、形状、稳定性、药物装载和释放能力方面所需的复杂控制水平使得准确度(药物给药的基本要求)远低于光敏剂偶联靶向生物分子方法。对于后者，生物大分子的复杂结构和低稳定性始终给制备过程带来困难，并且在改性过程中生物活性产生变化甚至丧失。因此，具有简单分子结构和高稳定性的肿瘤靶向小分子将更适合与光敏剂偶联以实现靶向pdt作用。

3、另外，pdt在应用中受光照范围的影响对转移性肿瘤的疗效较低。若结合的肿瘤靶向小分子兼具细胞毒性，则可以通过化疗消除不受光照影响区域的癌症细胞。这种结合方式的开发是pdt中的一个新兴趋势。

4、tme是指肿瘤生长过程中由肿瘤细胞、基质细胞和细胞外基质组成的局部稳态环境；为肿瘤提供营养，有利于肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。tme与人体正常的内环境之间存在物理和化学特征方面的差异，tme最显著的特点是o2含量低、ph值低和压力高，这可归因于肿瘤细胞的快速增殖及血管发育不完全。其中，tme的缺氧特性是限制pdt有效性的最重要因素之一，因为缺氧的肿瘤区域不仅会加快肿瘤的发展和转移，还会降低肿瘤组织对pdt的反应性；此外，缺氧的肿瘤细胞具有侵袭性，会引起肿瘤复发。因此，缓解肿瘤缺氧和减少o2消耗是提高pdt疗效的有前景的策略。

5、目前克服缺氧的思路大致可分为三类：a.采用氧气补充策略：通过改善肿瘤内血流，原位产生氧气，向肿瘤输送外源性氧气等途径，缓解缺氧；b.开发一种创新的pdt：通过分次光照，降低光通量率，ⅰ型pdt，提高1o2量子产率等途径，缓解肿瘤缺氧；c.利用pdt后固有的肿瘤缺氧和缺氧加剧，结合一些低氧活性生物还原疗法、纳米载体中的低氧敏感部分或癌症饥饿疗法进行联合治疗。

6、经文献查阅，与外源性补充氧气相比，减少氧消耗可能是补偿肿瘤缺氧相关pdt抵抗的一种实用方法。目前已经鉴定出几种药物，如罂粟碱、凡德他尼和二甲双胍(met)，可以产生线粒体呼吸抑制作用，从而降低肿瘤细胞的耗氧量。通过筛选临床药物发现，非甾体抗炎药(nsaids)具有线粒体抑制作用，从而降低肿瘤耗氧量，缓解肿瘤乏氧，可用作肿瘤治疗的辅助药物。

7、本发明尝试寻找一类小分子药物拼合光敏剂结构化合物，以解决现有技术中存在的靶向性差和氧缺乏而导致的治疗效果不理想的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类小分子药物拼合光敏剂结构化合物，以实现增强光敏剂对肿瘤细胞的靶向性及化疗作用或解决节氧型光敏剂缓解光动力治疗中肿瘤内部乏氧问题，并同时提供其制备方法和应用。

2、为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明第一方面提供了一种小分子药物拼合光敏剂结构化合物或或其药学可接受的盐，所述化合物选自如下结构：

4、

5、本发明所述的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与本发明化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱包括无机碱及有机碱制备的盐，所述的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。所述的有机无毒碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取取代胺和环状胺。例如:n，n’—二苄基乙二胺、二乙胺、2—二乙基氨基乙醇、2—二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n—乙基吗啉、n—乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸。

6、本发明第二方面提供了一种包含上述化合物的组合物，其还包括至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

7、本发明第三方面提供了一种上述化合物在制备肿瘤光动力疗法中光敏剂的应用。

8、本发明第四方面提供了一种上述化合物在制备光动力治疗癌症药剂中的应用。

9、本发明第五方面提供了上述化合物的制备方法，具体选自如下路线：

10、当化合物为bd-af时，路线如下：

11、

12、步骤6)：将nsc与阿法替尼类似物b在有机溶剂中，加入缩合试剂进行酰胺缩合，得到中间体nsc-af；

13、步骤7)：将nsc-af与1,3,5,7-四甲基-8-(4-胺基苯基)-2,6-二溴-4,4-二氟硼吡咯(bdnh)在有机溶剂中，加入缩合试剂进行酰胺缩合，得到化合物bd-af；

14、当化合物为bd-vo时，路线如下：

15、

16、步骤a)：将辛二酸与o-(四氢吡喃-2-基)羟胺在有机溶剂中，加入缩合试剂、缚酸剂进行酰胺缩合，得到中间体hl；

17、步骤b)：将hl与1,3,5,7-四甲基-8-(4-胺基苯基)-2,6-二溴-4,4-二氟硼吡咯(bdnh)在有机溶剂中，加入缩合试剂进行酰胺缩合，得到化合物bdhl；

18、步骤c)：将中间体bdhl溶于甲醇中，加入hcl，得到化合物bd-vo；

19、当化合物为bd-asp、bd-sul、bd-ind时，路线如下：

20、

21、将bdnh分别与对乙酰水杨酸、舒林酸、吲哚美辛通过dcc缩合，得到目标产物。

22、作为本发明进一步的改进，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺或乙醚。

23、作为本发明进一步的改进，所述缩合试剂选自：dcc、hobt、edci所述缚酸剂选自n,n-二异丙基乙胺或吡啶。

24、作为本发明进一步的改进，所述bdnh通过如下方法合成：

25、

26、步骤1)：将4-硝基苯甲酰氯和2，4-二甲基吡咯在氮气保护下反应得到中间体bdno；

27、步骤2)：将中间体bdno溶于有机溶剂中，加入溴代试剂，溴代得到中间体bob；

28、步骤3)：将中间体bob溶于有机溶剂中，加入铁粉还原，得到产物bdnh。

29、作为本发明进一步的改进，所述步骤2)中，有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿，所述溴代试剂选自n-溴代琥珀酰亚胺，所述步骤3)中，有机溶剂选自甲醇或乙醇。

30、采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

31、本发明所提供的小分子药物拼合光敏剂化合物bd-af和bd-vo，兼具光动力治疗和化疗能力，经试验验证，其对肿瘤细胞具有很好的抑制效果。

32、本发明所提供的小分子药物拼合光敏剂化合物bd-asp、bd-sul、bd-ind，通过与非甾体抗炎药与氟硼二吡咯类光敏剂进行缩合，得到了具有线粒体抑制功能及pdt能力的节氧性光敏剂，有效提高了对肿瘤的治疗效果。

33、本发明通过将小分子药物和光敏剂进行拼合，具有如下优点：1)增强了光敏剂对肿瘤细胞的靶向性并联合了化疗技术，发挥更大的作用。2)缓解了光动力治疗中肿瘤内部乏氧问题。