C21H22Cl2N4O2的晶型的制作方法

发明领域本发明涉及4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺的晶型，其用作erk蛋白激酶抑制剂。

背景技术：

0、发明背景

1、促分裂原活化蛋白激酶(mapk)途径介导控制不同细胞过程包括生长、分化、迁移、增殖和细胞凋亡的信号。通常发现一种mapk途径即胞外信号调节激酶(erk)信号传导途径在肿瘤中得到增量调节。因此，途径成员代表癌症疗法研发中的富有吸引力的阻滞靶标(kohno和pouyssegur，2006)。例如，美国专利us7,354,939b2特别地公开了作为erk蛋白激酶抑制剂有效的化合物。这些化合物之一4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺是式(i)的化合物：

2、

3、通常使用活性药物成分(api)的结晶固体配制药物组合物。api的特定晶型可以对例如稳定性和溶解性/生物利用度这样的特性具有显著影响。不稳定性和溶解性特征可以限制配制具有足够贮存期限的组合物或在指定时间期限内有效地递送期望量的药物的能力(peterson等人，2006)。

4、对于4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺的晶型存在未得到满足的需求，所述晶型用于药物组合物制剂时表现出改善的特性。本技术涉及满足这种和另外的需求。

技术实现思路

0、发明概述

1、已经发现，可以制备4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺的晶型，其表现出改善的特性，例如令人惊奇地改善的稳定性和改善的溶解性特征。

2、因此，本发明提供结晶4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺。

3、本发明还提供结晶游离碱4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺。

4、本发明还提供下式化合物的结晶游离碱：

5、

6、其具有包含在约19.5°2θ的特征峰的x-射线粉末衍射(xrpd)图案。

7、本发明还提供下式化合物的结晶游离碱：

8、

9、其具有包含在约9.1和19.5°2θ的特征峰的xrpd图案。

10、本发明还提供下式化合物的结晶游离碱：

11、

12、其具有包含在约9.1、15.4、19.5和21.4°2θ的特征峰的xrpd图案。

13、本发明还提供下式化合物的结晶游离碱：

14、

15、其具有一个或多个选自约9.1、12.5、15.2、15.4、19.2、19.5、20.3、20.5、21.4、21.7、21.9、23.1、23.3、23.6和24.3的xrpd 2θ-反射(°)。

16、本发明还提供下式化合物的结晶游离碱：

17、

18、其具有基本上如图1中所示的xrpd图案。

19、本发明还提供包含任意本发明结晶化合物的药物组合物。

20、本发明还提供在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的任意本发明结晶化合物。

21、本发明还提供在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的任意本发明药物组合物。

22、本发明还提供结晶4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺一hcl(mono hcl)。

23、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

24、

25、其具有包含在约6.7°2θ的特征峰的x-射线粉末衍射(xrpd)图案。

26、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

27、

28、其具有包含在约6.7和11.0°2θ的特征峰的xrpd图案。

29、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

30、

31、其具有包含在约6.7、11.0、17.6和19.9°2θ的特征峰的xrpd图案。

32、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

33、

34、其具有一个或多个选自约6.1、6.7、11.0、12.1、13.7、15.2、16.5、17.6、17.9、18.4、18.7、19.6、19.9和20.4的xrpd 2θ-反射(°)。

35、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

36、

37、其具有基本上如图4中所示的xrpd图案。

38、本发明还提供结晶4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1h-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺hcl水合物。

39、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

40、

41、其具有包含在约10.5°2θ的特征峰的x-射线粉末衍射(xrpd)图案。

42、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

43、

44、其具有包含在约6.2和10.5°2θ的特征峰的xrpd图案。

45、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

46、

47、其具有包含在约6.2、10.5、22.4和28.5°2θ的特征峰的xrpd图案。

48、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

49、

50、具其有一个或多个选自约5.8、5.9、6.2、10.5、11.8、12.4、15.9、17.6、17.8、20.0、20.4、21.1、21.4、21.9、22.4、23.1、24.0、24.2、24.9和25.3的xrpd 2θ-反射(°)。

51、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

52、

53、其具有基本上如图7中所示的xrpd图案。

54、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

55、

56、其具有包含在约10.7°2θ的特征峰的x-射线粉末衍射(xrpd)图案。本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

57、

58、其具有包含在约10.7和18.1°2θ的特征峰的xrpd图案。

59、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

60、

61、其具有包含在约6.0、10.7、12.7和18.1°2θ的特征峰的xrpd图案。

62、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

63、

64、其具有一个或多个选自约6.0、6.3、10.7、12.0、12.7、15.6、16.2、16.3、16.7、17.9、18.1和21.4的xrpd 2θ-反射(°)。

65、本发明还提供下式化合物的结晶盐酸盐：

66、

67、其具有基本上如图10中所示的xrpd图案。