本公开涉及包含三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的散装组合物及药物组合物及用此形式治疗胃肠病症的方法。
背景技术：
：：1、苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐可充当胃肠运动的刺激物。诸多这些化合物还为多巴胺d2受体的拮抗剂，其也在胃肠系统中起重要作用。胃肠系统中的多巴胺激导性作用可包括恶心及呕吐。因此，这些苯甲酰胺中的一些为有效的止吐剂并且其可用于在癌症化学疗法或放射线疗法期间控制呕吐，尤其在使用高催吐性化合物(如顺铂)时。据信，此止吐作用为苯甲酰胺阻断血清素(5ht)在称为5ht3受体的特定作用位点处的作用的能力的结果。2、某些苯甲酰胺衍生物的第二显著作用为增强从食道到近端小肠的胃肠平滑肌活性，由此加速食道及小肠输送以及有助于胃排空并增加食道下端括约肌张力。目前据信，一些苯甲酰胺衍生物的主要平滑肌作用为对一类血清素受体(称为5ht4受体)的激动剂作用的结果，所述血清素受体位于肠壁的肠肌丛中的中间神经元上。3、在20多年前已引入苯甲酰胺西沙必利(cisapride)(强效的5-ht4激动剂)，并且其主要用于治疗胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease；gerd)。随后向患者引入苯甲酰胺类的其它5-ht4激动剂。由于其作为促胃肠蠕动剂的活性，某些5-ht4激动剂还似乎适用于治疗消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠阻塞及假性肠梗阻。4、然而，许多这些化合物(包括西沙必利)与严重心律不整相关联，如心室性心搏过速、心室性震颤、尖端扭转型室速(torsades de pointer)及qt延长。5ht4受体激动剂的安全性还可受由肝脏细胞色素p-450代谢所引起的不良药物相互作用的限制。因此，所属领域中所需要的为具有较低心律不整发生率的苯甲酰胺5-ht4激动剂，其可用于治疗胃肠病症。5、那罗普来得(naronapride)((3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐)为口服生物可利用的选择性血清素5-ht4受体激动剂，其已在动物及人类中展示为安全的用于治疗胃肠病症，并且具有较低的不良心脏血管作用的发生率。参见us 7,176,218；us 7,282,509；us 7,326,787；us 7,629,466；us 8,138,204；及us 8,524,736，其以全文引用的方式并入本文中。所属领域中所需的为临床使用的那罗普来得的经改进形式及制造其散装组合物的方法。技术实现思路1、在一些方面，本文提供一种散装组合物，其包含三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：2、3、及至少一种容器。4、在其它方面，本文提供一种药物组合物，其包含三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：5、6、及药学上可接受的赋形剂。7、在某些方面，本文提供一种包括所述药物组合物的剂型。8、本文还提供一种治疗有需要的个体的胃肠病症的方法，其包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物或本文所提供的剂型，包含所述三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(gerd)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(irritable bowel syndrome；ibs)、便秘、肠道摄食不耐受(enteral feeding intolerance；efi)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病(chronic grass sickness)、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。9、在其它实施例中，本文提供三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的用途，其用于制造用于治疗有需要的个体的胃肠病症的药剂。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(gerd)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(ibs)、便秘、肠道摄食不耐受(efi)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。10、在又其它方面，本文提供一种化合物或包含化合物的药物组合物，其用于治疗有需要的个体的胃肠病症，其中所述化合物为三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(gerd)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(ibs)、便秘、肠道摄食不耐受(efi)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。11、在其它方面，本文提供一种改善有需要的个体的胃肠运动的方法，其包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物或本文所提供的剂型，包含所述三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在一些实施例中，有需要的所述个体患有胃肠病症。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(gerd)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(ibs)、便秘、肠道摄食不耐受(efi)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。12、在其它实施例中，本文提供三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的用途，其用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂。在一些实施例中，有需要的所述个体患有选自由以下组成的组的胃肠病症：胃食道逆流病(gerd)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、13、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(ibs)、便秘、肠道摄食不耐受(efi)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。14、在又其它方面，本文提供一种化合物或包含化合物的药物组合物，其用于改善有需要的个体的胃肠运动，其中所述化合物为三水合物形式的(3s,4r,3'r)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在一些实施例中，有需要的所述个体患有胃肠病症。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(gerd)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(ibs)、便秘、肠道摄食不耐受(efi)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。当前第1页12当前第1页12