一种二苯基膦酰氧基-X-苯酚类化合物、制备方法及制备阿斯巴甜中的应用

本发明属于有机合成，具体涉及一种二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物、制备方法及制备阿斯巴甜中的应用。

背景技术：

1、阿斯巴甜(aspartame，apm)是一种人工合成的新型甜味剂，化学名为n-α-l-天冬氨酰-l-苯丙氨酸甲酯。1965年，james m.schlatter在合成促胃液激素时偶然发现其带有甜味。它是由天冬酰胺和苯丙氨酸甲酯组成的二肽(苯丙氨酸是人体必需的氨基酸)，有助于人体的消化与吸收。与传统甜味剂相比，阿斯巴甜作为新型甜味剂具有热量低、甜度高、安全性高等优点。其甜度为蔗糖的200倍，热量却不足蔗糖的1/200，在低卡食品、医药等领域应用广泛。apm在人体内的消化吸收过程不涉及胰岛素，不会引起人体血糖变化，因此受到糖尿病患者的青睐。阿斯巴甜作为甜味剂的使用于1974年首次被美国食品和药物管理局(f da)批准，截至目前，阿斯巴甜已在世界上的100多个国家和地区获批使用，发展成了主导国际市场的强力甜味剂，被用作6000多种食品中的人工甜味剂。目前国内外阿斯巴甜生产的主要方法有生物合成法和化学合成法。

2、对于化学合成法以酸酐法、硫代酸酐法、内酯法、树脂法为主。最初的内酸酐法是先将天冬氨酸(asp)的氨基保护起来，再形成酸酐与苯丙氨酸甲酯反应，脱除α-氨基的保护基团，纯化除去副产物β-异构体；或先与天冬氨酸反应，再进行甲酯化。常见的氨基端保护基团有苄氧羰基(cbz)、甲酰基、乙酰乙酰基、三氟乙酰基(tfa)等。cbz基团作为保护基引入容易、稳定性好，但是脱除困难，成本高，需要用到昂贵的pd/c，且cbz-cl的制作过程中需使用剧毒物质光气，与环保理念不符；甲酰基易脱除但易生成β-apm(带苦味)，产物收率低；乙酰乙酰基原料价格高、毒性大；三氟乙酰基使用0.1～0.2m的naoh水或乙醇水溶液便可轻易脱除，但是其选择性差，且易消旋。综上所述，内酸酐法都存在一定的缺陷。硫代酸酐法则为在低温条件下以硫酰化剂作为保护剂，将l-天冬氨酸制成其酰化物，在加入成环试剂发生成环反应并得到环合物后，在碱性条件下与l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐进行缩合，从而得到阿斯巴甜粗品。该方法选择性好，但产率低，产物往往因含有硫代物而带有异味。反应过程中对ph要求严格，否则容易生成副产物，因此未被广泛使用。内酯法合成阿斯巴甜是将天冬氨酸的氨基用cbz保护起来，酸性条件下利用多聚甲醛与α-氨基反应形成内酯，后与l-苯丙氨酸甲酯缩合，最后用pd/c催化氢解形成阿斯巴甜。其优点是选择性高，羧基不需要单独保护，不生成带苦味的β-apm，收率高，但合成原料有毒，cbz基团的脱除需要用到pb/c，价格高并对人体有害，因此工业生产受阻。树脂法是利用spps法，将树脂作为天冬氨酸α-羧基的保护基团，再进行缩合与脱保护反应，制得阿斯巴甜。spps树脂不溶，价格高且无法降解，因此不适用于大规模工业生产。

3、可见，目前的阿斯巴甜化学生产方法主要是采用传统的溶液合成和固相合成法，存在分离纯化步骤繁琐、原料和溶剂浪费量大以及树脂固废多且难降解而造成环境污染严重的问题。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中的不足，本发明提供一种二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物(dpxp)、制备方法及制备阿斯巴甜中的应用，主要以dpxp为载体辅助的阿斯巴甜液相合成法，利用dpxp载体的辅助沉淀作用，通过液相反应同与等当量的氨基酸进行偶联和脱boc保护的策略，优化并简便了阿斯巴甜的制备方法，验证dpxp载体的可回收和再利用性。主要解决目前阿斯巴甜化学合成方法的液相反应步骤较多、耗时周期长、副产β-型同分异构体的含量高，分离除杂困难，产品纯度低，纯化规模小、生产成本高，而固相反应的生产规模小，原料价格贵、浪费大，树脂类废弃物多和环境污染严重的问题。

2、本发明提供的一种二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物，结构通式如式(ⅰ)所示：

3、

4、式中，x为o，

5、本发明提供的一种二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物的制备方法，包括以下步骤：

6、用二苯基膦酰氯对位取代的苯酚，在碱性条件下反应，经分离纯化，获取二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物；

7、其中，x为o，

8、所述对位取代的苯酚包括对苯二酚、4,4’-二羟基二苯甲酮或双酚a。

9、本发明提供一种二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物制备阿斯巴甜中的应用。

10、本发明提供一种基于二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物辅助的阿斯巴甜的制备方法，包括以下步骤：

11、以式(ⅰ)化合物为载体，在偶联剂的作用下与n-端保护的氨基酸反应，获得生成物a；对生成物a经纯化处理获取纯化的生成物a；其中，所述n-端保护的氨基酸是采用保护基团为芴甲氧羰基或叔丁氧羰基保护的苯丙氨酸；

12、将纯化的生成物a采用脱芴甲氧羰基试剂处理或采用脱叔丁氧羰基试剂处理，获得生成物b；对生成物b经纯化处理获取纯化的生成物b；

13、以纯化的生成物b作为原料，与n-端和侧链羧基都被保护的天门冬氨酸进行偶联反应，获得化合物c；

14、以含甲醇钠的甲醇或四氢呋喃溶液为剪切剂，对化合物c进行剪切处理除去式(ⅰ)化合物，获取化合物d；对化合物d再以三氟乙酸的鸡尾酒溶液为侧链脱保护剂，脱除侧链上的保护基团，获取阿斯巴甜的三氟乙酸盐e；

15、对阿斯巴甜的三氟乙酸盐e用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，沉淀析出，经过滤、乙酸乙酯洗涤、干燥，获取阿斯巴甜纯品f；

16、其中，式(ⅰ)为x为o，

17、优选的，生成物a的纯化过程包括：

18、向生成物a加入烷烃或醚类溶剂，将生成物a与其他杂质分离；

19、对分离后的生成物a进行过滤和洗涤或重结晶操作得到纯化的生成物a。

20、优选的，生成物b的纯化过程包括：

21、向生成物b加入烷烃或醚类溶剂，将生成物b与其他杂质分离；

22、对分离后的生成物b进行过滤和洗涤或重结晶操作得到纯化的生成物b。

23、优选的，所述生成物a结构通式为：

24、

25、其中，pg为9-芴甲氧羰基，叔丁氧羰基或h。

26、优选的，化合物c结构通式为：

27、

28、化合物d结构通式为：

29、

30、pg1为叔丁氧羰基，苄氧羰基，芴甲氧羰基或h；

31、pg2为fm,bz或tbu。

32、优选的，所述偶联剂包括碳二亚胺类缩合剂、碳鎓盐类缩合剂或者磷鎓盐类缩合剂。

33、优选的，所述脱芴甲氧羰基试剂包括哌啶的溶液、二乙胺的甲醇溶液、乙腈溶液、四氢呋喃thf溶液或n,n-二甲基甲酰胺dmf溶液；

34、所述脱叔丁氧羰基试剂包括三氟乙酸、盐酸、磷酸的二氯甲烷、氯仿或n,n-二甲基甲酰胺dmf溶液。

35、对比现有技术，本发明的有益效果为：

36、本发明提供的二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物、制备方法及制备阿斯巴甜中的应用，本发明提供的二苯基膦酰氧基-x-苯酚类化合物(dpxp)，其中合成d pxp载体的原料丰富易得、反应条件温和、耗时短、产率好、易分离、纯度高。用dpxp载体替代固相多肽合成中的高分子树脂，均相反应效率高，节约原料消耗。剪切后dpxp残片与阿斯巴甜容易分离，dpxp残片可回收再循环利用，减少废料排放，节约成本，利于环保，社会经济效益好。由于dpxp载体的保护与辅助沉淀作用，避免了阿斯巴甜β-型异构体的生成，产品质量好，无β-型异构体的异味(苦涩)口感。

37、本发明主要以dpxp为载体辅助的阿斯巴甜液相合成法，利用dpxp载体的辅助沉淀作用，通过液相反应同与等当量的氨基酸进行偶联和脱boc保护的策略，优化并简便了阿斯巴甜的制备方法，验证dpxp载体的可回收和再利用性。除此之外，本发明设计发展了两个简化阿斯巴甜合成新方案。解决目前生物合成和化学合成存在的产率低、副产物多、生产过程复杂等问题，增强了阿斯巴甜合成过程绿色化和规模化，有利于减排降耗、节约成本、保护环境和可持续发展。