一种用于EGFR蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

本公开属于医药领域，是关于一种新型蛋白降解靶向嵌合体(protac)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(i)所示的螺环类化合物、其制备方法及含有该螺环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为egfr降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防egfr介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。

背景技术：

1、protac(proteolysis targeting chimera)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体:一个是泛素连接酶e3配体,另一个是与靶蛋白结合配体,两个配体之间由连接臂相连。protac通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶e3拉近,形成靶蛋白-protac-e3三元复合物,接着e3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签,随后启动细胞内强大的泛素化—蛋白酶体系统，特异性地降解靶蛋白，进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用(cell biochem funct.2019,37,21-30)。与传统的小分子抑制剂相比,protac展现出了独特的优势:1、protac不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合,并且降解靶蛋白过程类似于催化反应,可循环结合，降解靶蛋白。从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能,因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不易发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子，支架蛋白和调控蛋白等，protac也具有治疗潜力(cell chem.biol.2018,25,67-77)。

2、肺癌是最为常见的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，发病率约占肺癌总数的85％左右。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,egfr)属于具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体家族。egfr突变是最常见的非小细胞肺癌驱动基因，大约40％的中国非小细胞肺癌患者存在egfr突变，而11-16％的西方国家病人存在egfr突变。egfr的突变形式大约90％是19号外显子的缺失(del19突变)和21号外显子的l858r点突变。

3、多个egfr小分子抑制剂已经被批准上市，成功应用于具有egfr突变的非小细胞肺癌的治疗，成为晚期非小细胞肺癌病人的主要治疗手段之一。第一代egfr酪氨酸激酶抑制剂以吉非替尼和厄洛替尼为代表是可逆结合的靶向性药物，通过与atp竞争结合egfr激酶的结构域，达到抑制其活化的效果。但是大多数病人在经过10-12月的治疗后，会产生耐药，大约50％的病人耐药是由于产生了t790m的二次突变。第二代egfr酪氨酸激酶抑制剂以阿法替尼为代表是不可逆的靶向药物，但是不能够解决t790m突变耐药问题，并且由于对于野生型egfr缺少选择性使得化合物毒性较大。第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂奥西替尼的出现克服了由于egfr t790m基因突变导致的耐药，且对野生型egfr的抑制较弱、选择性好，在临床上取得了巨大成功，但是使用9-14个月之后会产生新的耐药，研究揭示6-26％的病人产生了c797x或其它egfr依赖的基因突变(jama oncol.2018,4,1527-1534；br jcancer.2019oct；121(9):725-737.)。

4、目前在市场上尚缺少针对egfr c797x基因突变的单独用药有效的egfr抑制剂，因此有必要开发新的用于非小细胞肺癌的治疗手段。不同于egfr抑制剂，利用protac技术可以降解egfr，能够更加有效地抑制egfr信号通路，有可能成为有潜力的非小细胞肺癌治疗方法。已公开的egfr蛋白靶向降解protac化合物的专利申请包括wo2017185036a1、wo2018119441a1、wo2019121562a1、wo2019149922a1、wo2021121261a1、wo2021127561a1、wo2021039622a1、wo2022055181a1、wo2022012623a1、wo2022068849a1。

技术实现思路

1、本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，

2、

3、其中：

4、ptm为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体；

5、l为连接单元；

6、为单键或双键；

7、g1为n或cra；

8、g2为n或crb；

9、g3为n或crc；

10、g4为n或crd；

11、x为n或cr；

12、ra、rb、rc和rd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基、氨基、环烷基、

13、条件是g1、g2、g3和g4不同时为n，且ra、rb、rc和rd中至少有一个选自

14、r选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基；

15、r1、r2、r3和r4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基；或者

16、r1、r2与所连的碳原子一起形成羰基，或者r3、r4与所连的碳原子一起形成羰基；且

17、m和n相同或不同，且各自独立地为0、1或2。

18、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中ptm为

19、其中：

20、表示该五元环为芳香的环或非芳香的环；

21、q选自n、c(o)和ch；

22、环b为芳基或杂芳基；

23、r5、r5a、r6和r7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基、氨基、环烷基和杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代；

24、各个r8相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基；

25、r为0、1、2、3、4或5。

26、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中l为j1-j2-j3-j4-j5-j6，其中j1与苯环相连，j6与x相连；

27、j1选自炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代；

28、j2、j3、j4、j5和j6相同或不同，且各自独立地选自单键、(crerf)s、nrg、o、s、c(o)、s(o)2、芳环、杂芳环、环烷基和杂环基，所述的芳环、杂芳环、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代；

29、re和rf相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基和氨基；

30、rg选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基；且

31、s为1、2或3。

32、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中j3为3至12元杂环基，所述的3至12元杂环基任选被选自氧代基、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代；优选地，j3选自如下环：

33、

34、所述的环任选被选自氧代基、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代，其中带*的键与j4相连接；再优选地，j3选自进一步优选地，j3为更优选地，j3为

35、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中j4为c(o)或ch2，优选为c(o)。

36、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中l，即j1-j2-j3-j4-j5-j6，选自以下结构：

37、

38、优选为

39、更优选为其中带*的键与x相连接。

40、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：

41、

42、其中：

43、环c为含氮杂环基；

44、各个r9相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基；

45、p为0、1、2、3、4或5；

46、j1选自炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代；

47、j2、j5和j6相同或不同，且各自独立地选自单键、(crerf)s、nrg、o、s、c(o)、s(o)2、芳环、杂芳环、环烷基和杂环基，所述的芳环、杂芳环、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基和氨基中的一个或多个取代基所取代；

48、re和rf相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基和氨基；

49、rg选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基；且

50、s为1、2或3；

51、x、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r3、r4、m和n如通式(i)中所定义，环b、q、r5、r5a、r6、r7、r8和r如通式(m)中所定义。

52、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)或(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中为双键时，r1不存在。

53、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)或(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中为优选地，为

54、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)或(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐：

55、

56、其中：

57、x、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r3、r4、m、n、环b、r5、r5a、r6、r7、r8、r、j1、j2、j5、j6、环c、r9和p如通式(ii)中所定义。

58、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中为其中环b、r7、r8和r如通式(ii)中所定义。

59、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为cra，ra选自且g2、g3和g4为ch；或g2为crb，rb选自且g1、g3和g4为ch；或g3为crc，rc选自且g1、g2和g4为ch；或g4为crd，rd选自且g1、g2和g3为ch。

60、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自

61、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自

62、

63、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中为优选为

64、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为n。

65、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为n或cr，r如通式(i)中所定义；优选地，x为n或cr，r为羟基。

66、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r选自氢原子、卤素和羟基；优选地，r选自氢原子、f和羟基；更优选地，r为氢原子。

67、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为羟基。

68、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1为氢原子或者氟原子；和/或r2为氢原子或者氟原子。

69、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；优选地，r1为氢原子或者氟原子；更优选地，r1为氢原子。

70、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r2选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；优选地，r2为氢原子或者氟原子；更优选地，r2为氢原子。

71、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3为氢原子；和/或r4为氢原子。

72、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；优选地，r3为氢原子。

73、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r4选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；优选地，r4为氢原子。

74、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为五元或六元杂芳基；优选地，环b为噻唑基；和/或r为0。

75、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为五元或六元杂芳基；优选地，环b为吡啶基或噻唑基；更优选地，环b为噻唑基。

76、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为0或1；优选地r为0。

77、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个r8相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、氰基和氨基；优选地，各个r8相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基。

78、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5为卤素；和/或r5a和r6均为氢原子。

79、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、氰基和氨基；优选地，r5选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基；进一步优选地，r5为卤素；更优选地，r5为f。

80、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、氰基和氨基；优选地，r5a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基；进一步优选地，r5a为氢原子。

81、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、氰基和氨基；优选地，r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基；进一步优选地，r6为氢原子。

82、在本公开一些实施方案中，所述的通式(m)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；优选地，r7为氢原子或者氟原子；更优选地，r7为氢原子。

83、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中环c为优选地，环c为其中带*的键与c(o)相连接；和/或p为0。

84、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中环c为3至12元杂环基；优选地，环c选自

85、进一步优选地，环c为更优选地，环c为其中带*的键与c(o)相连接。

86、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为0或1；优选地，p为0。

87、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中j1-j2为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，j1-j2为苯基或6元杂芳基；进一步优选地，j1-j2为苯基或吡啶基；更优选地，j1-j2为苯基；最优选地，j1-j2为

88、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中j5-j6为c1-6亚烷基；优选地，j5-j6为ch2。

89、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中为优选为其中带*的键与x相连接。在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个r9相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、氰基和氨基；优选地，各个r9相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、氨基和羟基；更优选地，各个r9相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。

90、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0，且n为1；或者m为1，且n为0；或者m和n均为1。

91、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中ptm为通式(m)；l选自其中带*的键与x相连接；选自r3为氢原子；r4为氢原子；x为n或cr，r为羟基；r5为卤素；r5a为氢原子；r6为氢原子；r7为氢原子；环b为噻唑基；r为0；且为

92、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自

93、r3选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；r4为氢原子；x为n；为r5为卤素；r5a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基；r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基；r7选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；环b为五元或六元杂芳基；r为0或1；r8选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基；环c为p为0或1；r9选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、氨基和羟基；j1-j2为苯基或6元杂芳基；且j5-j6为c1-6亚烷基。

94、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自r3为氢原子；r4为氢原子；x为n；r5为卤素；r5a为氢原子；r6为氢原子；r7为氢原子；环b为噻唑基；r为0；环c为p为0；j1-j2为苯基；且j5-j6为ch2。

95、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自r3为氢原子；r4为氢原子；x为n或cr，r为羟基；r5为卤素；r5a为氢原子；r6为氢原子；r7为氢原子；环b为噻唑基；r为0；环c为p为0；j1-j2为苯基；且j5-j6为ch2。

96、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中为r5为卤素；r5a为氢原子；r6为氢原子；r7为氢原子；环b为噻唑基；r为0；环c为p为0；j1-j2为苯基；且j5-j6为ch2。

97、表a本公开的典型化合物包括但不限于：

98、

99、

100、

101、

102、

103、

104、

105、

106、

107、

108、进一步，本公开提供一种通式(iia)所示的化合物或其盐：

109、

110、其中：

111、x、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r3、r4、m、n、j5和j6如通式(ii)中所定义。

112、表b本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

113、

114、

115、

116、

117、

118、

119、本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

120、

121、通式(iia)所示的化合物或其盐与通式(iib)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；

122、其中：

123、x、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r3、r4、m、n、环b、q、r5、r5a、r6、r7、r8、r、环c、r9、p、j1、j2、j5和j6如通式(ii)中所定义。

124、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：

125、

126、通式(iia)所示的化合物或其盐与通式(iiib)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；

127、其中：

128、x、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r3、r4、m、n、环b、r5、r5a、r6、r7、r8、r、环c、r9、p、j1、j2、j5和j6如通式(iii)中所定义。

129、本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

130、本公开进一步涉及上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于调节受试者体内的egfr蛋白泛素化和降解的药物中的用途。

131、本公开进一步涉及上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由egfr介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。

132、本公开进一步涉及上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；优选地，所述的癌症选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌；进一步优选为肺癌；更优选为非小细胞肺癌。

133、本公开还涉及一种调节受试者体内的egfr蛋白泛素化和降解的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

134、本公开还涉及一种治疗和/或预防由egfr介导的或依赖性的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

135、本公开还涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物；优选地，所述的癌症选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌；进一步优选为肺癌；更优选为非小细胞肺癌。

136、本公开进一步涉及一种上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。

137、本公开进一步涉及一种上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作调节受试者体内的egfr蛋白泛素化和降解的药物。

138、本公开进一步涉及一种上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作治疗和/或预防由egfr介导的或依赖性的疾病或病症的药物。

139、本公开进一步涉及上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于调节受试者体内的egfr蛋白泛素化和降解。

140、本公开进一步涉及上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由egfr介导的或依赖性的疾病或病症。

141、本公开进一步涉及一种上述通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症；优选地，所述的癌症选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌；进一步优选为肺癌；更优选为非小细胞肺癌。

142、优选地，本公开中所述的由egfr介导的或依赖性的疾病或病症为癌症；所述的疾病或病症优选选自鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌；进一步优选为肺癌；更优选为非小细胞肺癌。

143、本公开所述的癌症优选为具有l858r、t790m和/或c797x突变的egfr蛋白。

144、本公开所述的癌症优选为具有l858r突变的egfr蛋白。

145、本公开所述的癌症优选为具有t790m突变的egfr蛋白。

146、本公开所述的癌症优选为具有c797x突变的egfr蛋白。

147、本公开所述的癌症优选为具有l858r和t790m突变的egfr蛋白。

148、本公开所述的癌症优选为具有l858r和c797x突变的egfr蛋白。

149、本公开所述的癌症优选为具有t790m和c797x突变的egfr蛋白。

150、本公开所述的癌症优选为具有l858r、t790m和c797x突变的egfr蛋白。

151、本公开所述的c797x突变优选为c797s突变；其中x代表包括s的任何氨基酸。

152、可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。

153、作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

154、本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

155、含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

156、也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

157、水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

158、油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

159、本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

160、本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。

161、本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

162、可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

163、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

164、术语说明

165、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

166、术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即c1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即c1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

167、术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即c1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即c1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-ch2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch(ch2ch3)-、-ch2ch(ch3)-、-ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

168、术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即c2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即c2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

169、术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即c2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即c2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

170、术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

171、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。

172、所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。

173、所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

174、术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：

175、其连接点可在任意位置；

176、等。

177、术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：

178、，其连接点可在任意位置；等。

179、术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：

180、其连接点可在任意位置。

181、环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

182、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。

183、所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

184、所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

185、术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至11个环原子的螺杂环基(即7至11元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：

186、等。

187、术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：

188、等。

189、术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：

190、等。

191、杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

192、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：

193、等。

194、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

195、术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)。

196、所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、n-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、n-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。

197、所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：

198、

199、等。

200、杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

201、术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基、烷基如上所定义。

202、术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基、烷基如上所定义。

203、术语“烷氧基烷基”指烷基被一个或多个烷氧基取代，其中烷氧基、烷基如上所定义。

204、术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

205、术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

206、术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

207、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

208、术语“羟基”指-oh。

209、术语“氨基”指-nh2。

210、术语“氰基”指-cn。

211、术语“硝基”指-no2。

212、术语“氧代”或“氧代基”指“＝o”。

213、术语“羰基”指c＝o。

214、tbs指叔丁基二甲基硅基。

215、术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特异性底物蛋白质转移、靶向底物蛋白质用于降解的蛋白质家族。例如，小脑蛋白是单独或与e2泛素结合酶组合导致泛素连接到标靶蛋白质上的赖氨酸并且随后靶向特异性蛋白质底物用于通过蛋白酶体降解的e3泛素连接酶蛋白质。因此，e3泛素连接酶单独或与e2泛素结合酶复合是泛素向标靶蛋白质转移的原因。一般来说，泛素连接酶参与聚泛素化，以便第二泛素连接到第一泛素，第三泛素连接到第二泛素，等等。聚泛素化标记蛋白质用于通过蛋白酶体降解。然而，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单一泛素通过泛素连接酶添加到底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向到蛋白酶体用于降解，但可能反而在其细胞位置或功能方面改变，例如经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。让事情更复杂的是，泛素上的不同赖氨酸可以由e3靶向以制备链。最常见赖氨酸是泛素链上的lys48。这是用以制备聚泛素的赖氨酸，其由蛋白酶体识别。

216、术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中，靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、剌激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者，包括作为药物疗法标靶的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物包括家养动物)、用于测定抗生素的标革巴的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒以及众多其它者。

217、本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或z和e)异构体、(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-和(l)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

218、本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，z型和e型均包括在内。

219、本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：

220、

221、如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

222、

223、所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

224、本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2h(氘，d)、3h(氚，t)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、125i、129i和131i等，优选氘。

225、相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

226、当一个位置被特别地指定为氘d时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。

227、“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的c1-6烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素或氰基取代的情形。

228、“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1至6个，更优选1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。

229、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

230、“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

231、针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

232、本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

233、本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

234、当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

235、本公开化合物的合成方法

236、为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

237、方案一

238、本公开通式(ii)化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

239、

240、通式(iia)所示的化合物或其盐与通式(iib)所示的化合物或其盐，在缩合剂和碱性试剂的作用下，发生缩合反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；

241、其中：

242、x、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r3、r4、m、n、环b、q、r5、r5a、r6、r7、r8、r、环c、r9、p、j1、j2、j5和j6如通式(ii)中所定义。

243、方案二

244、本公开通式(iii)化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

245、

246、通式(iia)所示的化合物或其盐与通式(iiib)所示的化合物或其盐，在缩合剂和碱性试剂的作用下，发生缩合反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；

247、其中：

248、x、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r3、r4、m、n、环b、r5、r5a、r6、r7、r8、r、环c、r9、p、j1、j2、j5和j6如通式(iii)中所定义。

249、上述合成方案中，所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳化二亚胺、n,n'-二异丙基碳二酰亚胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选地，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)。

250、上述合成方案中，所述碱性试剂包括有机碱类和无机碱类；所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二甲基乙基胺、二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，所述碱性试剂为二异丙基乙胺。

251、上述合成方案优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其混合物。