五元并六元化合物、其中间体、制备方法、组合物和应用与流程

本发明涉及一种五元并六元化合物、其中间体、制备方法、组合物和应用。

背景技术：

1、法尼醇x受体(fxr)属于核受体家族的一员，是配体激活的转录因子(d.j.mangelsdorf，et al.,cell,1995,83(6),841-850)，共存在四个亚型，广泛分布于肝脏、肠道和肾脏等组织器官。fxr可被内源性配体胆汁酸激活(makishima m,etal.identification of a nuclear receptor for bile acids.science 1999,284(5418),1362-1365；wang h,et al.endogenous bile acids are ligands for thenuclear receptor fxr/bar.molecular cell 1999,3(5),543-53.)，直接或者间接参与超过四十种下游靶基因的转录调控。fxr对调控代谢，维持胆汁酸、脂质和葡萄糖的体内稳态至关重要。由于fxr在体内的多种重要作用，其被认为是治疗肝炎和肝纤维化、糖尿病、肥胖等疾病的重要靶点。

2、已报道的fxr激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholic acid,oca)；另一类是非甾体分子，多以早期研发的化合物如gw4604(wo2000037077)为参照设计与合成。一些fxr激动剂，包括oca、edp-305、cilofexor、tropifexor、way-450和eyp001等，曾经或正在临床研究阶段。甾体类fxr激动剂(如oca)在临床中出现了瘙痒和对胆固醇代谢的影响(使血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白降低)。非甾体类fxr激动剂被认为可能减轻和避免药物相关副作用，因此，是当前开发的重点。

技术实现思路

1、本发明为解决现有技术中的问题，提供了一种fxr激动剂，具体为五元并六元化合物、其中间体、制备方法、组合物和应用。

2、本发明提供一种如式iii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

3、

4、w为ch或n；

5、z为ch或n；

6、n为1、2或3；

7、l2为未取代或被一个或多个l2-1取代的-(ch2)q-或未取代或被一个或多个l2-2取代的1-10元杂烷基；q为1、2或3；所述1-10元杂烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

8、各l2-1独立地为未取代或被一个或多个l2-1-1取代的c1-c6烷基、未取代或被一个或多个l2-1-2取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个l2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

9、各个l2-1-1、l2-1-2和l2-1-3独立地为氰基、羧基或苯基；

10、各个l2-2独立地为c1-c6烷基；

11、环cy为未取代或被一个或多个cy-1取代的5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环的杂原子选自n和o中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

12、各个cy-1独立地为c3-c9环烷基、未取代或被一个或多个cy-1-1取代的6-10元芳基、卤素或c1-c6烷基；

13、各个cy-1-1独立地为c3-c6环烷基、卤素、未取代或被一个或多个cy-1-1-1取代的c1-c6烷基或未取代或被一个或多个cy-1-1-2取代的c1-c6烷氧基；

14、各个cy-1-1-1和cy-1-1-2独立地为卤素；

15、x和y独立地为-n(r4)-、-o-、-s-或未取代或被一个或两个r5取代的-ch2-；

16、r4为氢、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个r4-1取代的c1-c6烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

17、各个r4-1独立地为羧基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、-c(＝o)-r4-1-1或6-10元芳基；

18、r4-1-1为-nrarb、-ora、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

19、ra和rb独立地为氢、未取代或被一个或多个ra-1取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、未取代或被一个或多个ra-2取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

20、各个ra-1独立地为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或6-10元芳基；

21、各个ra-2独立地为卤素、未取代或被一个或多个ra-1-1取代的c1-c6烷基或未取代或被一个或多个ra-1-2取代的c1-c6烷氧基；

22、各个ra-1-1独立地为卤素；

23、各个ra-1-2独立地为卤素；

24、各个r5独立地为未取代或被一个或多个r5-1取代的c1-c6烷基；各个r5-1独立地为c1-c6烷氧基或6-10元芳基；

25、各个r3独立地为氢、羧基、卤素、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-nh-r3-3、未取代或被一个或多个r3-4取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、氰基、未取代或被一个或多个r3-1取代的c1-c6烷基或未取代或被一个或多个r3-2取代的c1-c6烷氧基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、s和o中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

26、各个r3-1和r3-2独立地为卤素；

27、r3-3为未取代或被一个或多个r3-3-1取代的c1-c6烷基；

28、各个r3-3-1独立地为磺酸基或羧基；

29、各个r3-4独立地为羧基、卤素或5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为n，杂原子个数为1个、2个、3个或4个。

30、在某一优选方案中，如式iii所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如本发明任一方案所述(以下简称“在某一优选方案中”)l2中，所述1-10元杂烷基的杂原子可为n、o或s；所述1-10元杂烷基的杂原子个数可为1个、2个或3个；所述1-10元杂烷基可为2-6元杂烷基，还可为

31、在某一优选方案中，各个l2-1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。在某一优选方案中，各个l2-1中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，优选为苯基。在某一优选方案中，各个l2-1中，所述5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基。

32、在某一优选方案中，各个l2-2中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

33、在某一优选方案中，各个l3-1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

34、在某一优选方案中，环cy中，所述5-10杂芳环可为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子可为o和/或n，杂原子个数可为1个或2个，例如在某一优选方案中，各个cy-1中，所述c3-c9环烷基可为螺环或单环；例如

35、在某一优选方案中，各个cy-1中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，优选为苯基。在某一优选方案中，各个cy-1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基。在某一优选方案中，各个cy-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。

36、在某一优选方案中，各个cy-1-1中，所述c3-c6环烷基可为例如在某一优选方案中，各个cy-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。在某一优选方案中，各个cy-1-1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基。在某一优选方案中，各个cy-1-1中，所述c1-c6烷氧基可为c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；还例如甲氧基。

37、在某一优选方案中，各个cy-1-1-1和cy-1-1-2中，所述卤素独立地可为氟、氯、溴或碘，例如氟。

38、在某一优选方案中，r4中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基、乙基或异丙基。在某一优选方案中，r4中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，优选为苯基。在某一优选方案中，r4中，所述5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基。在某一优选方案中，r4中，所述c3-c6环烷基可为例如在某一优选方案中，r4中，所述c2-c6烯基可为乙烯基、例如乙烯基。在某一优选方案中，r4中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，优选为苯基。

39、在某一优选方案中，各个r4-1中，所述c1-c6烷氧基可为c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；还例如甲氧基。在某一优选方案中，各个r4-1中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，优选为苯基。在某一优选方案中，各个r5中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基、乙基或异丙基。在某一优选方案中，各个r4-1中，所述c2-c6烯基可为乙烯基、例如乙烯基。

40、在某一优选方案中，r4-1-1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基。在某一优选方案中，r4-1-1中，所述c3-c6环烷基可为在某一优选方案中，各个r4-1-1中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为n；所述3-6元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个，所述3-6元杂环烷基优选为5-6元杂环烷基，例如在某一优选方案中，r4-1-1中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，优选为苯基。在某一优选方案中，r4-1-1中，所述5-10元杂芳基的杂原子为n和/或o，杂原子个数为1个或2个，例如吡啶基。

41、在某一优选方案中，ra和rb中，所述c1-c6烷基可独立地为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在某一优选方案中，ra和rb中，所述c3-c6环烷基可独立地为例如在某一优选方案中，ra和rb中，所述6-10元芳基可独立地为苯基或萘基。在某一优选方案中，ra和rb中，所述5-10元杂芳基的杂原子为n和/或o，杂原子个数为1个或2个，例如吡啶基或苯并吡啶基，还例如

42、在某一优选方案中，ra-1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基。在某一优选方案中，ra-1中，所述c1-c6烷氧基可为c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还例如甲氧基。在某一优选方案中，ra-1中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，例如苯基，

43、在某一优选方案中，ra-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。在某一优选方案中，ra-2中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基。在某一优选方案中，ra-2中，所述c1-c6烷氧基可为c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还例如甲氧基。

44、在某一优选方案中，各个r5中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

45、在某一优选方案中，各个r5-1中，所述c1-c6烷氧基可为c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；还例如甲氧基。在某一优选方案中，各个r5-1中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，优选为苯基。

46、在某一优选方案中，各个r3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。在某一优选方案中，各个r3中，所述c1-c6烷氧基可为c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。在某一优选方案中，各个r3中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在某一优选方案中，各个r3中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，例如苯基。在某一优选方案中，各个r3中，所述5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基，所述5-10元杂芳基的杂原子优选为n，所述5-10元杂芳基的杂原子个数可为1个、2个或3个。

47、在某一优选方案中，各个r3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。

48、在某一优选方案中，各个r3-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。

49、在某一优选方案中，各个r3-3中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

50、在某一优选方案中，各个r3-4中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。在某一优选方案中，各个r3-4中，所述5-10元杂芳基的杂原子优选为n，所述5-10元杂芳基的杂原子个数为1个、2个或3个。

51、在某一优选方案中，w为n。

52、在某一优选方案中，z为ch。

53、在某一优选方案中，n为2。

54、在某一优选方案中，l2为未取代或被一个或多个l2-2取代的2-6元杂烷基；q为1、2或3；所述2-6元杂烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个。

55、在某一优选方案中，各个l2-2独立地为c1-c6烷基。

56、在某一优选方案中，环cy为未取代或被一个或多个cy-1取代的5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。

57、在某一优选方案中，各个cy-1独立地为c3-c9环烷基、未取代或被一个或多个cy-1-1取代的6-10元芳基、卤素或c1-c6烷基。

58、在某一优选方案中，各个cy-1-1独立地为未取代或被一个或多个cy-1-1-2取代的c1-c6烷氧基。

59、在某一优选方案中，各个cy-1-1-2独立地为卤素。

60、在某一优选方案中，x为-ch2-。

61、在某一优选方案中，y为-nr4-。

62、在某一优选方案中，r4为氢、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个r4-1取代的c1-c6烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。

63、在某一优选方案中，各个r4-1独立地为羧基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、-c(＝o)-r4-1-1或6-10元芳基。

64、在某一优选方案中，r4-1-1为-nrarb、-ora、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。

65、在某一优选方案中，ra和rb独立地为氢、未取代或被一个或多个ra-1取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、未取代或被一个或多个ra-2取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。

66、在某一优选方案中，各个ra-1独立地为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或6-10元芳基。

67、在某一优选方案中，各个ra-2独立地为卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。

68、在某一优选方案中，各个r3独立地为氢、羧基或卤素。

69、在某一优选方案中，l2为未取代或被一个或多个l2-2取代的2-6元杂烷基；q为1、2或3；所述2-6元杂烷基的杂原子为n，杂原子个数为1个。

70、在某一优选方案中，环cy为未取代或被一个或多个cy-1取代的5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环的杂原子选自n和/或o，杂原子个数为2个。

71、在某一优选方案中，各个cy-1独立地为c3-c6环烷基或未取代或被一个或多个cy-1-1取代的6-10元芳基。

72、在某一优选方案中，r4为氢或未取代或被一个r4-1取代的c1-c6烷基。

73、在某一优选方案中，r4-1为-c(＝o)-r4-1-1。

74、在某一优选方案中，r4-1-1为-nrarb。

75、在某一优选方案中，ra和rb独立地为氢或未取代或被一个或多个ra-1取代的c1-c6烷基。

76、在某一优选方案中，各个ra-1独立地为6-10元芳基。

77、在某一优选方案中，各个r3独立地为氢、羧基或卤素。

78、在某一优选方案中，

79、w为n；z为ch；n为2；

80、l2为未取代或被一个或多个l2-2取代的2-6元杂烷基；q为1、2或3；所述2-6元杂烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个；各个l2-2独立地为c1-c6烷基；

81、环cy为未取代或被一个或多个cy-1取代的5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个cy-1独立地为c3-c9环烷基、未取代或被一个或多个cy-1-1取代的6-10元芳基、卤素或c1-c6烷基；各个cy-1-1独立地为未取代或被一个或多个cy-1-1-2取代的c1-c6烷氧基；各个cy-1-1-2独立地为卤素；

82、x为-ch2-；y为-nr4-；

83、r4为氢、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或未取代或被一个或多个r4-1取代的c1-c6烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

84、各个r4-1独立地为羧基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、-c(＝o)-r4-1-1或6-10元芳基；r4-1-1为-nrarb、-ora、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

85、ra和rb独立地为氢、未取代或被一个或多个ra-1取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、未取代或被一个或多个ra-2取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个ra-1独立地为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或6-10元芳基；各个ra-2独立地为卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。

86、在某一优选方案中，

87、l2为未取代或被一个或多个l2-2取代的2-6元杂烷基；q为1、2或3；所述2-6元杂烷基的杂原子为n，杂原子个数为1个；各个l2-2独立地为c1-c6烷基；

88、环cy为未取代或被一个或多个cy-1取代的5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环的杂原子选自n和/或o，杂原子个数为2个；各个cy-1独立地为c3-c6环烷基或未取代或被一个或多个cy-1-1取代的6-10元芳基；各个cy-1-1独立地为未取代或被一个或多个cy-1-1-2取代的c1-c6烷氧基；各个cy-1-1-2独立地为卤素；

89、x为-ch2-；y为-nr4-；

90、r4为氢或未取代或被一个r4-1取代的c1-c6烷基；r4-1为-c(＝o)-r4-1-1；r4-1-1为-nrarb；

91、ra和rb独立地为氢或未取代或被一个或多个ra-1取代的c1-c6烷基；各个ra-1独立地为6-10元芳基；

92、各个r3独立地为氢、羧基或卤素。

93、在某一优选方案中，所述如式iii所示的化合物可为如式iii-a或iii-b所示的化合物：

94、

95、在某一优选方案中，y为

96、

97、在某一优选方案中，l2为v1与x端连接，v2与y端连接。

98、在某一优选方案中，各个r3独立地为羧基、甲基、甲氧基、卤素、

99、在某一优选方案中，所述如式iii所示的化合物为如下任一化合物：

100、

101、

102、

103、

104、本发明还提供了一种如式iv所示的化合物或其盐，

105、

106、其中，cy-1、cy-1-1-1和l2如前所述。

107、在某一优选方案中，所述如式iv所示的化合物如下任一化合物：

108、

109、本发明还提供了如下化合物

110、本发明还提供一种药物组合物，其包含物质z以及药用辅料，所述物质z为如式iii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物。

111、本发明还提供一种物质y在制备fxr激动剂或者用于治疗和/或预防fxr相关疾病的药物的应用，所述物质y为如前所述的如式iii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或如前所述的药物组合物。

112、本发明还提供一种治疗和/或预防fxr相关疾病的方法，其包括向患者实施有效量的物质z，所述物质z为如式iii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或如前所述的药物组合物。

113、在某一优选方案中，所述fxr相关疾病可为脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病、血脂异常或糖尿病及并发症。

114、若某个连接基团表示为“不存在”，则该连接基团两侧的结构直接通过单键连接，例如-a-b-c-，当b不存在时，-a-b-c-即为-a-c-。

115、术语“未取代或被多个基团a取代的基团b”是指基团b中的一个或多个氢原子独立地被基团a替代或b未被取代。当同时出现多个a基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。例如，“被3个卤素取代的c6～c10芳基”是指c6～c10芳基会被3个卤素取代，3个卤素的定义互相独立、互不影响，包括但不限于：等。

116、术语“多个”是指2个及2个以上，例如2个，3个，4个，5个。

117、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

118、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如c1～c6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

119、术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团，其中杂原子可作为连接基团与其他相连，也可不与其他基团相连(例如哌啶基可为等)，杂环烷基中的环为单环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基。

120、术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～9元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于咪唑基等。

121、术语“杂芳环”是指具有指定环原子数(例如5～9元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳环通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。

122、基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，ch3-c(＝o)-是指乙酰基。

123、结构片段中的“”是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，是指乙酰基。

124、当任意变量(例如基团r1-1)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个r1-1取代的c6～c10芳基是指c6～c10芳基会被3个r1-1取代，3个r1-1的定义互相独立、互不影响。

125、术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。

126、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、马来酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见handbook of pharmaceμtical salts:properties,selection,and μse(p.heinrich stahl,2002)。

127、术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或handbook of pharmaceμtical emcipients(raymond c rowe,2009)。

128、术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。

129、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。

130、术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。

131、术语“亚烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链的饱和脂族烃基的二价基团。两个价可集中在同一个原子上，例如亚甲基(-ch2-)、亚乙基()，两个价还可以分别连在两个原子上，例如1,2-亚乙基(-ch2ch2-)。

132、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

133、本发明所用试剂和原料均市售可得。

134、本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对fxr受体具有良好的亲和力，能够在细胞水平诱导fxr下游靶基因的表达。