含唑类结构的丙烯酰胺类化合物及其制备方法及应用

本发明属于医药，涉及含唑类结构的丙烯酰胺类化合物及其制备方法及医药用途。

背景技术：

1、唑类抗真菌药物是治疗侵袭性真菌感染的一线药物，种类最多，临床上应用最为广泛。唑类药物属于细胞色素p450-14α-去甲基化酶(cyp51)抑制剂，阻止真菌中麦角甾醇的生物合成，导致细胞膜通透性改变，从而抑制真菌生长。代表药物如氟康唑和咪康唑等。其主要缺点是抗菌谱窄、药代动力学曲线不理想、耐药性和毒副作用明显等，限制了其临床应用。

2、经典cyp51抑制剂可以分为三个部分：(1)氮唑环部分，是发挥活性的最重要的结构片段，唑部分垂直于卟啉平面，通过氮唑环的n-3或n-4原子与fe2+相配位，阻止cyp51与底物分子结合，发挥抑制活性；(2)芳环；(3)分子中大的非极性部分，该片段伸入一狭长蛋白空腔(底物入口通道)。因此，对其疏水片段进行结构改造，使其充分的占据蛋白空腔，以期得到一种具有高效、广谱、抗耐药和低毒的cyp51抑制剂，治疗侵袭性真菌感染。

技术实现思路

1、本发明的目的在于设计与合成含唑类结构的丙烯酰胺类化合物及其制备方法及医药用途。

2、为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

3、一种含唑类结构的丙烯酰胺类化合物，化合物如通式(1)所示

4、

5、通式中：

6、x和y可相同或不同的选自n或ch；

7、r1，r2可相同或不同的选自h、卤素、氰基、硝基、羟基，未取代或被至少一个下述基团取代的c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烯氧基、c2-6炔氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、硝基和氨基；未取代或如下述基团取代的氨基，如下述基团选自c1-6烷基、c1-6氨基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基烷基、c1-6氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基羰基、c2-6烯基羰基或c2-6炔基羰基；未取代或下述基团取代的硫酰胺基或酰胺基，其中取代硫酰胺基或酰胺基中所述氨基的下述基团选自c1-6烷基、c1-6氨基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基烷基、c1-6氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基羰基、c2-6烯基羰基或c2-6炔基羰基；

8、r3选自h、未取代或被至少一个下述基团取代的c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烯氧基、c2-6炔氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、硝基和氨基；未取代或如下述基团取代的氨基，如下述基团选自c1-6烷基、c1-6氨基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基烷基、c1-6氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基羰基、c2-6烯基羰基或c2-6炔基羰基；未取代或被至少一个下述基团取代的苯基、联苯基、萘基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环、呋喃环，下述基团可相同或不同的选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c3-7环烷基、苄氧羰基、c1-6卤代烷基；

9、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。

10、优选，所述通式中：

11、x和y可相同或不同的选自n或ch；

12、r1，r2可相同或不同的选自h、卤素、氰基、硝基、羟基，未取代或被至少一个下述基团取代的c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烯氧基、c2-6炔氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、硝基和氨基；氨基、硫酰胺基、酰胺基；

13、r3选自h、未取代或被至少一个下述基团取代的c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基；未取代或如下述基团取代的氨基，如下述基团选自c1-6烷基、c1-6氨基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基烷基、c1-6氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；未取代或被至少一个下述基团取代的苯基、联苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环、呋喃环，下述基团可相同或不同的选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c3-7环烷基、c1-6卤代烷基；

14、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。

15、进一步优选，所述通式中：

16、x和y可相同或不同的选自n或ch；

17、r1，r2可相同或不同的选自h、卤素、氰基、硝基、羟基，未取代或被至少一个下述基团取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基；

18、r3选自h、未取代或被至少一个下述基团取代的c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，下述基团可相同或不同的选自羟基、氨基；未取代或如下述基团取代的氨基，如下述基团选自c1-6烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；未取代或被至少一个下述基团取代的苯基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、咪唑环、呋喃环，下述基团可相同或不同的选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硝基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c3-7环烷基、c1-6卤代烷基；

19、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。

20、再进一步优选，所述通式中：

21、x和y可相同或不同的选自n或ch；

22、r1，r2可相同或不同的选自h、卤素、氰基、硝基、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基；

23、r3选自h、未取代或被至少一个下述基团取代的c1-4烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，下述基团可相同或不同的选自羟基、氨基；未取代或如下述基团取代的氨基，如下述基团选自c1-4烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；未取代或被至少一个下述基团取代的苯基、咪唑环、呋喃环，下述基团可相同或不同的选自羟基、氨基、硝基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-6卤代烷基；

24、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。

25、又再进一步优选，所述通式中：

26、x和y可相同或不同的选自n或ch；

27、r1，r2可相同或不同的选自h、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基；

28、r3选自h、未取代或被至少一个下述基团取代的c1-4烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，下述基团可相同或不同的选自羟基、氨基；未取代或被至少一个下述基团取代的苯基，下述基团选自羟基、氨基、硝基、卤素、c1-4卤代烷基、c1-4烷基、c1-4烷氧基；

29、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。

30、更优选，所述通式中：

31、x和y可相同或不同的选自ch；

32、r1，r2可相同或不同的选自卤素；

33、r3选自h、c1-4烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，未取代或被1-2下述基团取代的苯基，下述基团选自卤素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基；

34、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。

35、最优选，所述通式(1)所示化合物为下述c01-c18化合物及其光学异构体，非对映异构体；

36、

37、一种所述化合物的制备方法，反应式如下：首先1-(2,4-氯苯基)-2-(1h-咪唑)乙醇和4-溴甲基肉桂酸甲酯反应得中间体1，再经氢氧化钾水解得到中间体2，再经草酰氯氯代得到中间体3，再与取代胺反应得到通式(1)的化合物；

38、

39、一种药物组合物，组合物包含所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体和药学上可接受的载体。

40、一种化合物和组合物的应用，所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体或所述组合物在制备抑制cyp51药物中的应用。

41、所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体或所述组合物在制备抗真菌药物中的应用。

42、本发明所具有的优点：

43、本发明化合物根据cyp51的活性空腔设计获得通式(1)所述的化合物，该类化合物在结构上具有与血红素铁卟啉配位结合的氮唑官能团、芳环区域以及能够伸入狭长蛋白空腔的长链片段，实现了cyp51的抑制活性，提高了抗真菌活性。拓宽了抗菌谱，在作为抗真菌药物方面具有潜在应用。