双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途与流程

本发明涉及医药，具体涉及吡唑并环类 usp1 抑制剂化合物，含有所述化合物的药物组合物及制剂，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在制备用于预防和/或治疗usp1 活性相关的疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、泛素（ubiquitin，ub）是一种由76个氨基酸组成的小分子蛋白质，在一系列酶的催化作用下能够共价结合到靶蛋白上，对蛋白进行动态的多方面翻译后修饰。泛素化涉及真核生物的几乎所有方面，包括调控蛋白酶体降解、细胞周期、dna损伤修复、转录和内吞等。蛋白泛素化结果主要由与靶蛋白结合的泛素分子数量和拓扑结构决定。泛素化是一个可逆的过程，去泛素化酶（deubiquitinases，dubs）可将泛素分子特异性的从连接有泛素的蛋白质或者前体蛋白上水解下来，从而影响蛋白质的功能。人类基因组中包含大约100个编码去泛素酶的基因，dubs有6个不同的家族，在癌症发生发展过程中起着重要的作用，其中泛素特异性蛋白酶（ubiquitin-specific protease，usp）为dubs最大的家族。在多种肿瘤类型中，dub调节细胞的基本过程处于异常状态，如对细胞周期、凋亡或对dna损伤的反应的调控等，因此dubs被认为是癌症治疗的潜在靶点。

2、高保真dna复制不断受到内源和外源基因毒应激的挑战，出现复制叉减慢、停滞或异常，这与癌症的发展密切相关，当出现基因毒应激时，特定的dna耐受途径被激活，以确保复制叉的进展，这些途径包括跨损伤修复（translesion synthesis，tls）、模板转化（template switching，ts）和repriming。usp1是一种半胱氨酸蛋白酶，具有保守的usp结构域，包括氨基端cys基序和羧基端的his基序（包含催化结构域cys90、his593和asp751）。usp1突变在癌症中发生并不频繁，但其mrna改变在癌症中尤为常见，如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤和肉瘤等。usp1去泛素化参与癌症相关的各个过程，其最典型的功能是作为dna损伤反应中的重要调控因子，当复制叉遇到受损dna时，pcna被rad6-rad18泛素连接酶复合物单泛素化，促进了从高保真度到低保真度的tls聚合酶的切换，跨过损伤部位进行易错的dna合成，usp1与uaf1形成异二聚物促进自身活性增强，能够对单泛素化的pcna和fancd2进行去泛素化，在范可尼贫血(fa)通路和跨损伤修复(tls)过程中发挥重要作用。单泛素化的pcna也可以通过k63连接的多泛素化进一步修饰，从而促进无错误的模板切换。另外，usp1还能够调节id（dna结合蛋白抑制剂家族）泛素化，调控细胞特定环境下的增殖与分化。usp1在tls和ts两种dna损伤耐受过程中起着关键作用，usp1可逆转pcna单泛素化调控tls与ts，这些过程在dna复制期间与复制后期可以规避dna损伤。

3、肿瘤细胞的特征之一是遗传不稳定性，研究表明抑制usp1可以破坏dna损伤修复途径，这使得肿瘤细胞对dna损伤修复更为敏感，usp1基因敲除导致dna损伤超敏，增加化疗和放疗的敏感性。最近研究发现usp1可与同源重组修复缺陷（homologous recombinationdefect，hrd）构成合成致死。brca1功能缺失在复制过程中诱导ssdna间隙的形成，之后依赖于tls和ts进行填充和修复，usp1的抑制可能会破坏brca1突变细胞协调tls和ts介导的ssdna修复的能力。此外，聚泛素化pcna的积累可能会使dna损伤耐受反应转向ts，使细胞更加依赖于brca1。而且usp1可定位于复制叉确保dna复制进程，并且对于brca1突变细胞中复制叉的稳定性和保护至关重要。

4、usp1抑制能够降低同源重组修复缺陷肿瘤细胞的增殖活性，以及在某些非同源重组修复缺陷的肺癌和卵巢癌中也表现出显著的抗肿瘤活性，可单药用于癌症治疗或与其他dna损伤剂联合使用，是一种有效的预防和治疗癌症以及其他疾病的方法。目前usp1抑制剂在癌症治疗方面取得了一定的研究进展，如wo2020132269、wo2020139988、wo2022174184等，但至今尚无usp1抑制剂上市，研发人员仍需要开发更多的usp1抑制剂分子，以便选择更好的化合物用于相关癌症疾病的治疗。

技术实现思路

1、本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列取代的吡唑并环类化合物，并对其进行了usp1活性的筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的usp1抑制活性，并且可以被开发为治疗和/或预防与usp1活性相关的疾病的药物。

2、因此，本发明的目的为提供一种通式（i）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

3、

4、（i）

5、其中：

6、为单键或双键；

7、x1选自n或 cr4；

8、x2选自n或 ch；

9、r1选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；

10、r2选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；

11、r3选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；

12、l选自键、cr5r5’、nr5或o；

13、r4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；

14、r5和r5’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；

15、r6和r6’，如果存在，则各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和烷基羰基氨基；

16、r7和r7’，如果存在，则各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和烷基羰基氨基；

17、或者，r6或r6’与r7或r7’以及其连接的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、饱和或部分饱和的杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代。

18、在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（ii）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

19、

20、（ii）

21、其中，

22、x1选自n或 cr4；

23、x2选自n；

24、r6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和烷基羰基氨基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

25、r7选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和烷基羰基氨基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

26、或者，r6与r7以及其连接的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、饱和或部分饱和的杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

27、l、r1~r4如通式（i）所定义。

28、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）或通式（ii）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，

29、r6选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、或c1-6卤代烷氧基，优选氢；

30、r7选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、或c1-6卤代烷氧基，优选氢。

31、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）或通式（ii）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（iii）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

32、

33、（iii）

34、其中，

35、x1选自n或 cr4；

36、环a选自c5-6环烷基、5至6元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基，所述c5-6环烷基、5至6元杂环基、c6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

37、r1、r2、r3、r4、l如通式（i）所定义。

38、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）、通式（ii）、通式（iii）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（iv）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

39、

40、（iv）

41、其中，

42、环a选自c6-10芳基或5至10元杂芳基，所述c6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

43、r1、r2、r3、r4、l如通式（i）所定义。

44、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）~通式（iv）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（v）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

45、

46、（v）

47、其中，

48、x3选自n或cr8；

49、r8选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

50、每个r9各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

51、m为0至3的整数；

52、r1~r4、l如通式（i）所定义。

53、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）~通式（v）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，l为cr5r5’，r5和r5’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基；优选氢。

54、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）~通式（v）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，r2选自c6-10芳基或5至10元杂芳基，所述c6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；

55、优选地，

56、r2选自苯基或5至6元杂芳基，更优选苯基，所述苯基或5至6元杂芳基任选被卤素取代。

57、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）~通式（v）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，r3选自c6-10芳基或5至10元杂芳基，所述c6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；

58、优选地，r3选自5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基的一个或多个基团所取代。

59、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）~通式（v）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，r1选自c6-10芳基或5至10元杂芳基，所述c6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；

60、优选地，r1选自苯基或5至6元杂芳基，所述苯基或5至6元杂芳基任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基、4至6元杂环基的一个或多个基团所取代。

61、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（i）~通式（v）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，r4选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基、4至6元杂环基；优选氢。

62、本发明的典型化合物，包括但不限于：

63、

64、

65、

66、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。

67、本发明另一方面提供一种制备根据本发明所述的通式（i）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：

68、

69、在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物ie与化合物if进行偶联反应，得到通式（i）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

70、其中，所述加热优选100℃，所述碱性试剂优选碳酸铯，所述催化剂优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；

71、其中，、r1、r2、r3、l、r6、r6’、r7、r7’、x1、x2如通式（i）所定义。

72、本发明还提供了一种药物组合物，其含有根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。

73、本发明还提供了一种药物制剂，其含有根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，及一种或多种药用载体和/或稀释剂，所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。

74、在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂。例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。

75、本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。

76、本发明还提供了根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，包含其的药物制剂，或包含其的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗usp1活性相关的疾病的药物中的用途；所述usp1活性相关的疾病选自实体瘤、腺癌或血液学癌症，例如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌或肺癌。

77、本发明还提供了根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，包含其的药物制剂，或包含其的药物组合物，在治疗和/或预防usp1活性相关的疾病中的应用；所述usp1活性相关的疾病选自实体瘤、腺癌或血液学癌症，例如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌或肺癌。

78、本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，包含其的药物制剂，或包含其的药物组合物，包含其的药物制剂，或包含其的药物组合物，其中，所述疾病为usp1活性相关的疾病；所述usp1活性相关的疾病选自实体瘤、腺癌或血液学癌症，例如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌或肺癌。

79、在本技术的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。

80、术语定义

81、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

82、本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，即本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c 和14c，氢的同位素包括氢（h)、氘（d，又称为重氢）、氚（t，又称为超重氢），氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

83、术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

84、术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子（即c1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基（即c1-12亚烷基)，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基（即c1-6亚烷基)，进一步优选含有1至4个碳原子的亚烷基（即c1-6亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-ch2-)、1,1-亚乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亚乙基(-ch2ch2)-、1,1-亚丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亚丙基(-ch2ch2ch2-)和1,4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基可以选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。

85、术语“烯基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，优选含有2至6个碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

86、术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，优选含有2至6个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

87、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

88、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含4至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含6至12个环原子，其中1～4个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

89、杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

90、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。

91、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

92、术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。

93、杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

94、术语“杂烷基”指包含1至20个碳原子和1至3个选自o、n、si和s的杂原子的直链或支链烷基，其中烷基的定义如上所述，并且其中n和s可任选地被氧化并且n可任选地被季铵化。

95、术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

96、术语“环烷氧基”指-o-(环烷基)，其中环烷基如上所定义。

97、术语“杂环烷氧基”指-o-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。

98、术语“环烷硫基”指-s-(环烷基)，其中环烷基如上所定义。

99、术语“杂环烷硫基”指-s-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。

100、术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

101、术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

102、术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

103、术语“羟基”指-oh基团。

104、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

105、术语“氨基”指-nh2。

106、术语“氰基”指-cn。

107、术语“硝基”指-no2。

108、术语“氧代基”指=o。

109、术语“羧基”指-c(o)oh。

110、术语“巯基”指-sh。

111、术语“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o (环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。

112、术语“酰基”指含有-c(o)r基团的化合物，其中r为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。

113、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

114、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定（通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和（如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

115、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

116、“可药用盐”或“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

117、“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

118、本发明化合物的合成方法

119、为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。

120、本发明通式（i）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐可通过以下方案制备，具体制备方法如下。

121、

122、方案1

123、步骤1：在加热和碱性试剂存在下，将化合物ia和ib进行取代反应，得到化合物ic，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选碳酸铯；

124、步骤2：在加热和碱性试剂存在下，将化合物ic和id进行取代反应，得到化合物ie，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选碳酸铯；

125、步骤3：在加热和碱性试剂存在下，将化合物ie和if进行取代反应，得到通式（i）化合物，其中，加热条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选四三苯基膦钯催化剂；

126、其中，、r1、r2、r3、l、r6、r6’、r7、r7’、x1、x2如通式（i）所定义。

127、本发明通式（ii）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐可通过以方案2制备，具体制备方法如下。

128、

129、方案2

130、步骤1：在亲核试剂和磷试剂存在下，将化合物iia与化合物iib进行亲核取代反应，得到化合物iic，其中，亲核试剂优选偶氮二甲酸二乙酯，磷试剂优选三苯基磷；

131、步骤2：在碱性试剂存在下，将化合物iic进行水解反应，得到化合物iid，其中，碱性试剂优选氢氧化锂；

132、步骤3：在加热和亲核试剂存在下，将化合物iid进行curtius重排反应，得到化合物iie，其中，加热条件优选80℃，亲核试剂优选叠氮磷酸二苯酯；

133、步骤4：在加热和脱水试剂存在下，将化合物iie关环反应，得到化合物iif，其中，加热条件优选100℃，脱水试剂优选对甲苯磺酸；

134、步骤5：在加热和碱性试剂存在下，将化合物iif和id进行取代反应，得到化合物iih，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选碳酸铯；

135、步骤6：在加热和碱性试剂存在下，将化合物iih和if进行取代反应，得到通式（ii）化合物，其中，加热条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选四三苯基膦钯催化剂；

136、其中，r1、r2、r3、l、r6、r7、x1、x2通式（ii）所定义。

137、本发明通式（iii）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐可通过以下方案3制备，具体制备方法如下。

138、

139、方案3

140、步骤1：在加热和碱性试剂存在下，将化合物iiia与化合物iiib进行反应，得到化合物iiic，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选醋酸钠；

141、步骤2：在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物iiic进行偶联反应，得到化合物iiid，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选磷酸钾，催化剂优选碘化亚铜；

142、步骤3：在卤代试剂存在下，将化合物iiid进行卤代反应，得到化合物iiie，其中，卤代试剂优选溴代丁二酰亚胺；

143、步骤4：在加热和脱水试剂存在下，将化合物iiie进行脱羧反应，得到化合物iiif，其中，加热条件优选80℃，脱水试剂优选浓硫酸；

144、步骤5：在加热和碱性试剂存在下，将化合物iiif和iiig进行取代反应，得到化合物iiih，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选碳酸铯；

145、步骤6：在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物iiih和iiii进行取代反应，得到通式（iii）化合物，其中，加热条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化剂；

146、其中，

147、、环a、r1、r2、r3、l、x1、x2、环a如通式（iii）所定义。