一种阿福拉纳的合成方法与流程

本发明涉及化学合成，具体涉及一种阿福拉纳的合成方法。

背景技术：

1、阿福拉纳是一种异噁唑啉类的杀虫剂与杀螨剂，通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制神经递质γ-氨基丁酸(gaba)门控性通道，从而阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加，兴奋过度死亡。阿福拉纳是对哺乳动物安全、杀虫活性高，另外对草地贪夜蛾、棉铃虫、蚕豆微叶蝉和西花蓟马等害虫显示出优异的杀虫活性。

2、4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺是用于合成阿福拉纳的重要中间体，其化学式为c17h15f3n2o3，cas.no：1125812-54-5，结构式如下：

3、

4、专利wo2012047543a1公开了一种4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺的合成工艺，将无水乙腈加入4-乙酰基-1-萘甲酸和n，n-羰基二咪唑(cdi)中，溶液在25℃下搅拌5.75小时，然后加热至30℃。在6分钟内加入2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的水溶液，使反应混合物在30℃下搅拌16.3小时，然后冷却至20℃，向所得浆料中加入水，然后在约1小时内加入碳酸钠水溶液。将反应混合物在20-25℃下搅拌过夜，在0-8℃下保持2.25小时，然后过滤。将残留物用水洗涤3次，并在50℃真空烘箱中干燥，氮气吹扫，得到灰白色固体目标产物，产率可达87.7％。该反应路线如下：

5、

6、上述反应中物料2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐价格高(7500元/kg)，其游离碱2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺价格更是其盐酸盐的2倍(18000元/kg)以上，采用该路线大规模生产过程，难以降低成本。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是提供一种低成本的一种阿福拉纳中间体4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法。该工艺此采用甘氨酸甲酯做原料与4-乙酰基-1-萘甲酸反应，经缩合，水解和缩合反应后得到目标产物，反应步骤简单，所用物料价格均在千元以内，成本大幅降低。

2、本发明是通过如下技术方案来实现的：

3、一种阿福拉纳中间体4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法，包括如下步骤：

4、(1)将4-乙酰基-1-萘酸加入乙酸乙酯中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐，加完后搅拌升温到40-45℃，反应2h后，降温，加入水和20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50-55℃，搅拌反应1.5-2h后，用20％氢氧化钠溶液调节ph＝9-10，析出固体，离心，干燥后备用；

5、(2)将步骤(1)得到的固体加入到反应釜中，加入乙酸乙酯，2,2,2-三氟乙基胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和和1-羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60-65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用10％氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入4-乙酰基-1-萘酸2.5倍重量的乙酸乙酯，升温回流2h，降温至15-20℃析晶8h，离心，干燥得4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺精品，

6、上述的阿福拉纳中间体4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法，所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2-1.5。

7、所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1:0.5-0.7。优选为1:0.6。

8、所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1.1-1.5。

9、所述步骤(2)中2,2,2-三氟乙基胺的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的1.1-1.5倍。

10、所述步骤(2)中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的1.1-1.3倍。

11、所述步骤(2)中1-羟基苯并三氮唑的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的0.5倍。

12、所述步骤(1)中乙酸乙酯的用量为4-乙酰基-1-萘酸重量的4-5倍。

13、所述步骤(2)中加入乙酸乙酯，2,2,2-三氟乙基胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和和1-羟基苯并三氮唑时乙酸乙酯的用量为4-乙酰基-1-萘酸重量的2.5-4倍。

14、本发明的反应路线如下：

15、

16、本发明的技术方案中，edci为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的简称，hobt为1-羟基苯并三氮唑的简称。

17、一种阿福拉纳的合成方法，包括如下步骤：

18、(1)将4氟化铯置于反应釜中，再将丙酸乙酯、1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮、4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(z)4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺；

19、(2)将中间体(z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺、二氯甲烷加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，于25℃下搅拌反应3小时；反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳。

20、上述的阿福拉纳的合成方法，详细步骤如下：

21、将45kg氟化铯置于反应釜中，再将150kg丙酸乙酯、100kg1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮、106kg4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(z)4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺169.2kg，收率92％，纯度98.1％。

22、将55kg中间体(z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺、二氯甲烷250kg加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液12kg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐21kg，于25℃下搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳49.7kg。

23、本发明的技术方案中，所述20％盐酸为质量百分比浓度为20％的盐酸。所述10％氢氧化钠溶液为质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液。10％氯化钠溶液为质量百分比浓度为10％的氯化钠溶液。50％羟胺水溶液为质量百分比浓度为50％的羟胺水溶液。

24、有益技术效果：

25、本发明的阿福拉纳中间体4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法，以容易获得的工业原料甘氨酸甲酯与4-乙酰基-1-萘甲酸进行合成4-乙酰基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺，替代了价格昂贵的2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，同时在edcl和hobt作用下进行缩合，比采用n，n-羰基二咪唑(cdi)反应更简便，更具有经济效益，其原料生产成本为对比文件1的80.5％。